有机合成与路线设计基础课件.ppt 280页

2021/9/10有机合成与路线设计基础1有机合成与路线设计基础 2021/9/10有机合成与路线设计基础2提纲2.1有机合成的要点2.2有机合成路线设计的基本方法2.3有机合成反应的选择性与控制2.4分子骨架的形成2.5官能团的引入、转换和保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础32.1有机合成的要点2.1.1以元素周期表为依据元素周期表HTimHelveyHeLiBeSolids固体ManMadeElementsBCNOFNeNaMgGases气体Liquids液体AlSiPSClArKCaScTiVCrMnFeCoNiCuZnGaGeAsSeBrKrRbSrYZrNbMoTcRuRhPdAgCdInSnSbTeIXeCsBaLaHfTaWReOsIrPtAuHgTlPbBiPoAtRnFrRaAcUnqUnpUnhUnsUnoUneUunUuuUubUutUuqUupUuhUusUuoCePrNdPmSmEuGdTbDyHoErTmYbLuThPaUNpPuAmCmBkCfEsFmMdNoLr 2021/9/10有机合成与路线设计基础42.1.2以羰基化合物为中心 2021/9/10有机合成与路线设计基础5在有机化学中，基本的键结(也可叫键联)方式有两类：碳与碳相结和碳与非碳原于相结(即与官能团相结)。因此、有机合成化学中讨论的最根本课题是碳骨架的建立和碳与官能团的结合。有机合成中考虑键结时，应采取逻辑逆推的方法：先考虑如何将键结拆开，使分子形成两个极性部分，再在合成设计时将这两个极性部分作为两个反应物经合成反应发生键结。这是很重要的合成设计的思路。2.1.3键结的方式和键的极性 2021/9/10有机合成与路线设计基础6例如，要合成C—N的键结，就可考虑键结的极性是δ+C—Nδ-。前者(正电部分)可以是常见的卤代烷，而后者可以是常见的胺类。卤代烷与胺作用形成C—N键结。有机合成化学中还有“极性转换”的方法，也是从键结极性的角度上考虑的合成设计的方法。2.1.3键结的方式和键的极性 2021/9/10有机合成与路线设计基础72.1.4对等性这是有机合成化学中常用的专用术语。如在下列反应中，氰醇类的碳负离子与碘甲烷作用后、水解得甲基酮类： 2021/9/10有机合成与路线设计基础8反应物氰醇的碳负离子RC-(CN)OR’中，起主要作用的是R—C-＝O。就可以将R—C-＝O看作与前面的碳负离子是“对等”的，也可称“等价的”。前者是一个作为反应物的碳负离子(或可看作试剂)；后者就称为与前者对等的一个“合成子”。合成子是指可用于有机反应中的合成单位。又如，格氏试剂CH3MgI中的甲基负离子CH3-是合成子，是供电子的；乙酰氯CH3COCl中的CH3C+=O是接受电子的合成子。2.1.4对等性 2021/9/10有机合成与路线设计基础9这里不是说官能团绝对无变化，而只是说它的种类属性未变化。在一个有机反应中骨架和官能团都无变化就可达到合成的目的。例如：2.1.5反应的种类1、骨架和官能团都无变化反应的结果，只是官能团的位置发生了变化，它的种类和分子的骨架均无变化。 2021/9/10有机合成与路线设计基础10最常见的例子是苯及其同系物在环上发生取代基变化的反应：2骨架不变而官能团变化2.1.5反应的种类 2021/9/10有机合成与路线设计基础112骨架不变而官能团变化2.1.5反应的种类 2021/9/10有机合成与路线设计基础123骨架变而官能团不变2.1.5反应的种类例如重氮甲烷与碳基的反应，利用这类反应可以进行扩环反应： 2021/9/10有机合成与路线设计基础13在比较复杂的分子的合成中，常利用这种技巧，在骨架变化的同时，将官能团也转变成所需要的，例如，合成颠茄酮：4骨架和官能团都变化2.1.5反应的种类 2021/9/10有机合成与路线设计基础14但改变骨架的大小(长短)在有机合成中是用得更为广泛的。这类变化又可分为两种情况：由小到大和由大到小。由小到大的情况很多，我们讨论的很多复杂分子的合成都属于这种情况。由大到小的例子也有，如蓖麻酸的裂解：4骨架和官能团都变化2.1.5反应的种类 2021/9/10有机合成与路线设计基础15当然，碳骨架的变化，并不一定是大小、长短的变化，有时只是由于分子重排而发生的结构形式的变化：4骨架和官能团都变化2.1.5反应的种类 2021/9/10有机合成与路线设计基础16逆合成法；分子简化法；官能团的置换或消去法；分子拆解法等。2.2有机合成路线设计的基本方法2.2.1合成路线设计的原则与基本方法 2021/9/10有机合成与路线设计基础17合成是指从某些原料出发，经过若干步反应，最后合成出所需的产物。最后产物就是合成目标物，或叫目标分子(TM)。实际上，进行合成路线设计时是反其道而行之，即从目标分子的结构出发，逐步地考虑，先考虑由哪些中间体合成目标物．再考虑由哪些原料合成中间体。最后的原料就是起始物(SM)。这种方法就是“逆合成”。1逆合成法 2021/9/10有机合成与路线设计基础18这要求能达到3点：①每步都有合理又合适的反应机理和合成方法；②整个合成要做到最大可能的简单化，③有被认可的(即市场能供应的)原料。1逆合成法 2021/9/10有机合成与路线设计基础191逆合成法 2021/9/10有机合成与路线设计基础201逆合成法 2021/9/10有机合成与路线设计基础211逆合成法 2021/9/10有机合成与路线设计基础22在考虑下列的一个较复杂的烯的合成时，关键是烯键的合成，因而可将其简化为一种三取代的烯或一种烯丙醇：2分子简化法 2021/9/10有机合成与路线设计基础23又如一个分子有明显的对称性，在考虑它的合成时就应充分利用其对称性来简化合成方法：2分子简化法 2021/9/10有机合成与路线设计基础24若目标物是个复杂分子，含有多种官能团，在进行某一合成反应时，它们之间会互相干扰。这时，就需要将某个官能团置换或消去，等这步反应完成后再设法恢复，例如：3官能团的置换或消去法 2021/9/10有机合成与路线设计基础25又如下列反应中，目标物含双烯类官能团，不容易直接合成。可以先将其中一个烯基置换为羰基，合成就容易了。合成得到碳基化合物后，再变化成双烯。3官能团的置换或消去法 2021/9/10有机合成与路线设计基础26前面已讨论到目标分子中的极性键可以进行拆解，也叫拆开，将其分成两个极性分子。实际上，这就是考虑逆合成方法时的主要思路之一。同一目标物可以有几种拆解的方法，需要加以比较，以确定采用何种合成方法。例如：4分子拆解法 2021/9/10有机合成与路线设计基础27这里主要涉及：①合适的拆开部位；②键极性的方向，从而选用不同的试剂。4分子拆解法 2021/9/10有机合成与路线设计基础284分子拆解法 2021/9/10有机合成与路线设计基础29会集法是指尽量将目标分子分成两大部分，再将此两部分各拆解成次大部分，而避免将目标分子按小段地逐一拆解。因此，也叫平行—连续法。如下面两种拆解法(假如每一步都有80％的产率)：(1)会集法4分子拆解法 2021/9/10有机合成与路线设计基础30左法先拆成两大部分，再拆成4部分，总的产率是64％；右法逐步将分子按小段拆开，共3步，总产率是51％。当然左法较佳。对称分子可拆开成相同的部分，减少了合成步骤。达就是前面所说的“简化”。4分子拆解法 2021/9/10有机合成与路线设计基础31位是针对官能团来说的。此处拆开往往可行。例如：4分子拆解法（2）在—碳的位置上拆开 2021/9/10有机合成与路线设计基础32共有碳原子是指几个环共有的碳原子。在此处拆开可将复杂的多环结构变成较简单的、易合成的结构，尤其是环的架桥，更应首先拆开。下式a，b，c，d均为共有碳原子，因此在a，b，之间断键：4分子拆解法(3)在共有碳原子处拆开 2021/9/10有机合成与路线设计基础334分子拆解法(3)在共有碳原子处拆开在e，f两处同时断键 2021/9/10有机合成与路线设计基础34因为八员以上大环的化合物不易获得，而且这方而的化学反应也很少开发，所以拆解时应尽量避免形成大环的合成基。当然，随着大环化合物研究的进展这个原则将会逐渐被修正。4分子拆解法(4)避免大环的合成 2021/9/10有机合成与路线设计基础35合成路线一般应按下列规则书写：(1)在每一步中只表示出反应的主要产物，这就是说，不是写出完整的方程式，而是写合成方法示意式，在式中只写出原料(放在箭头前面)和反应的主要产物(放狂箭头后面)；(2)试剂、催化剂和反应条件写在箭头上面；(3)若不写温度和压力的数值，则表示在常温常压下进行反应；(4)使用任何无机化合物不必写出它的制法；2.2.2合成路线的书写 2021/9/10有机合成与路线设计基础36(5)常用的有机化合物不必写出它的制法；(6)为了节约时间，可把两步或几步较简单的反应合为一步，同时要指出进行各步反应的次序；例如：2.2.2合成路线的书写可以写为(7)如得到几种异构体，应写出把它们分离开来的步骤，合成几种异构体的反应尽可能不要使用。 2021/9/10有机合成与路线设计基础372.3有机合成反应的选择性与控制2.3.1选择性（化学选择性、位置选择性和立体选择性）1化学选择性 2021/9/10有机合成与路线设计基础382.3.1选择性2位置选择性 2021/9/10有机合成与路线设计基础392.3.1选择性3立体选择性（不对称合成） 2021/9/10有机合成与路线设计基础402.3.1选择性3立体选择性对映过量的百分比，ee%值（enantiomericexcess） 2021/9/10有机合成与路线设计基础41当一个有机反应有可能按两种或两种以上反应途径进行时，其产物的分布可以依据各产物的稳定性来确定，也可以依据各个反应的速率来确定。若前者是确定因素．此反应是热力学控制的；若后者是确定因素，则此反应是动力学控制的。2.3.2反应的控制因素 2021/9/10有机合成与路线设计基础42下列反应是热力学控制反应：2.3.2反应的控制因素下列反应是动力学控制反应： 2021/9/10有机合成与路线设计基础432.3.2反应的控制因素 2021/9/10有机合成与路线设计基础44当反应受动力学控制时，主要影响因素是电子效应和空间效应。观察下列反应：2.3.2反应的控制因素 2021/9/10有机合成与路线设计基础45习题一试用逆合成法推导下列化合物的合成路线：1、CH2=CHCH2OH2、BrCH2CH2CO2CH33、HOCH2CH2SCH2CH2CN4、C2H5OCH2CH2CN5、(C6H5)2C=CH2 2021/9/10有机合成与路线设计基础462.4分子骨架的形成2.4.1碳-碳单键的形成2.4.2碳-碳双键的形成2.4.3碳-碳叁键的形成2.4.4碳环的形成2.4.5杂环的形成 2021/9/10有机合成与路线设计基础47主要包括：1、Friedel-Crafts反应2、氯甲基化反应3、炔烃的烃基化反应4、金属有机化合物的反应5、活泼亚甲基化合物的反应6、生成烯胺的碳烷基化和碳酰基化反应7、缩合反应2.4分子骨架的形成2.4.1碳-碳单键的形成 2021/9/10有机合成与路线设计基础481、Friedel-Crafts反应在酸的催化作用下芳香烃与烷基化试剂作用，芳环上的氢被烷基取代的反应，称为傅-克烷基化反应。卤代烷、烯烃和醇是常用的烷基化试剂，此外还有醛、酮、环烷烃等。傅-克烷基化反应常用的催化剂可分为两大类。一类是路易斯酸，主要为金属卤化物，它们的催化活性大致如下：AlCl3＞FeCl3＞SbCl3＞SnCl3＞BF3＞TiCl3＞ZnC12其中AlCl3是最常用，也是催化活性最强的。（1）傅—克烷基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础49另一类为质子酸，如HF、H2S04、H3P04等。此外，还有其他类型的催化剂，如酸性氧化物、有机铝化合物等。（1）傅—克烷基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础50对于卤代烷，不同的卤原子以及不同结构的烷基对烷基化反应均有影响。当烷基相同而卤原子不同时，反应活性次序为：RCl〉RBr＞RI当卤原子相同而烷基不同时，其活性大小顺序为：（1）傅—克烷基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础51由于烷基是供电子基，当芳环上引入烷基后，环上的电子云密度增加，使芳环更加活泼，更加容易进行亲电取代反应，团此苯在烷基化时生成的单取代烷基苯很容易进一步进行反应生成二取代烷基苯或多取代烷基苯。（1）傅—克烷基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础52傅-克烷基化反应具有可逆性，烷基苯在强酸的催化作用下能够发生烷基的歧化和转移。当苯过量时，有利于发生烷基的转移，使多烷基苯向单烷基苯转化。利用这一性质，在制备单取代烷基苯时，可使副产物的多烷基苯与苯发生烷基转移反应，即脱烷基再与苯进行烷基化，以增加单取代烷基苯的收率。（1）傅—克烷基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础53当烷基化试剂的碳链多于两个碳时，生成多种异构产物，这主要是烷基正离子发生重排的结果。例如：（1）傅—克烷基化反应芳环上的取代基对傅-克烷基化反应有较大影响，当芳环上连有—NO2、—CN等吸电子基团时，反应不易进行，甚至不能发生。 2021/9/10有机合成与路线设计基础54在无水三氯化铝的催化下，芳烃与酰卤或酸酐反应，将酰基引入苯环，生成芳酮。(2)傅—克酰基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础55常用的酰基化试剂是酰卤(主要为酰氯和酰溴)和酸酐。酰卤的反应活性顺序为：(2)傅—克酰基化反应常用的催化剂为路易斯酸，如AlCl3、BF3、SnCl4、ZnCl2等。 2021/9/10有机合成与路线设计基础56酰基是一个间位定位基，当一个酰基取代苯环的氢后，使苯环的活性降低，反应停止，产物一般为一元取代苯，而不会生成多元取代苯的混合物，因此芳烃酰基化反应的产率一般比较好。此外，酰基化反应是不可逆的，也不发生重排，因此酰基化反应在合成上很有价值。(2)傅—克酰基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础57由于酰基化反应产物单纯，可以用此反应先生成酮，再还原，以制备芳烃的烷基衍生物。(2)傅—克酰基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础58氯甲基化反应与傅-克反应类似，它是通过苯与甲醛、氯化氢在无水氯化锌作用下反应生成氯化苄：2、氯甲基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础59导入的氯甲基可以转化为其他基团，因此氯甲基化反应在有机合成上很意义。2、氯甲基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础603、炔烃的烃基化反应与炔基直接相连的氢为活泼氢，易于形成金属炔化物，金属炔化物可以作为亲核试剂与卤代烃进一步反应，生成高级炔烃。这是炔烃碳链增长的重要方法。 2021/9/10有机合成与路线设计基础61金属炔化物与卤代烃的反应比较容易进行。卤代烷烃反应活性次序为：RI〉RBr〉RCl〉RF3、炔烃的烃基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础62金属炔化物还可以和羰基化合物反应，结果在羰基碳原子上引入一个炔基。3、炔烃的烃基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础63金属有机化合物是指金属原子和一个或多个碳原子直接键合的化合物。金属有机化合物在有机合成上具有广泛用途。常用的金属有机化合物有镁、锂、铜、镉、锌等的化合物。这里主要介绍几种重要的金属有机化合物。4、金属有机化合物的反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础64(1)有机镁化合物有机镁化合物也叫做格氏试剂，它是有机合成中最重要的有机金属试剂之一，也是最为人们所熟悉、最常用的有机金属化合物。在格氏试剂分子中，镁原子以共价键同碳原子相连，由于碳的电负性大于镁，因此成健电子对向碳原了转移，使得C—Mg键高度极化，所以格氏试剂中的烃基是一种活性很高的亲核试剂，能够发生加成、取代、偶合等反应。4、金属有机化合物的反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础65①加成反应A、与醛、酮的反应格氏试剂与醛、酮反应生成各种醇。与甲醛反应生成伯醇，与其他醛反应生成仲醇。在有机合成中一般多采用酯和酰氯与格氏试剂反应。4、金属有机化合物的反应(1)有机镁化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础66①加成反应b．与羧酸衍生物的反应羧酸衍生物也易于与格氏试剂加成，反应首先生成酮，再进一步反应生成醇。在有机合成中一般多采用酯和酰氯与格氏试剂反应。例如：4、金属有机化合物的反应(1)有机镁化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础67①加成反应甲酸酯与格氏试剂反应生成仲醇。4、金属有机化合物的反应(1)有机镁化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础68①加成反应酰氯与格氏试剂反应也主要用于合成醇，因为先生成的酮会继续与格氏试剂反应而生成叔醇。4、金属有机化合物的反应(1)有机镁化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础69①加成反应若使用1分子格氏试剂与酰氯在低温下反应，则可使上述反应停留在生成酮的阶段。4、金属有机化合物的反应(1)有机镁化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础70①加成反应c．与环氧化合物的反应格氏试剂与环氧乙烷作用生成增加2个碳原于的伯醇，与环氧丙烷作用生成增加3个碳原子的仲醇。例如：4、金属有机化合物的反应(1)有机镁化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础71①加成反应d．与CO2的反应格氏试剂与CO2加成可以生成羧酸：4、金属有机化合物的反应(1)有机镁化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础72①加成反应e．与，β-不饱和羰基化合物的反应格氏试剂与，β-不饱和羰基化合物反应，既可以在羰基碳上进行(1，2-加成)，也可以在β碳上进行(1，4加成)。4、金属有机化合物的反应(1)有机镁化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础73①加成反应格氏试剂与，β-不饱和羰基化合物的作用方式取决于，β-不饱和碳基化合物的结构。格氏试剂与，β-不饱和醛通常起1，2-加成反应，生成不饱和醇。例如：4、金属有机化合物的反应(1)有机镁化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础74①加成反应若，β-不饱和酮分子中与羰基相连的烃基具有较大的空间位阻效应，则与格氏试剂主要发生1，4-加成反应。例如：4、金属有机化合物的反应(1)有机镁化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础75②偶合反应格氏试剂与卤代烃发生偶合反应，可以制备碳链增长的烃。4、金属有机化合物的反应(1)有机镁化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础76②偶合反应4、金属有机化合物的反应(1)有机镁化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础77有机锂化合物和有机镁化合物有着相似的反应性能，凡是有机镁化合物能够发生的反应有机锂化合物都能够发生，而且有机锂化合物更活泼。4、金属有机化合物的反应(2)有机锂化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础78①与酮反应有机锂化合物与酮反应不受空间位阻影响，例如，异丙基溴化镁与二异丙基酮不发生加成反应，但异丙基锂即可以反应生成三异丙基甲醇。4、金属有机化合物的反应(2)有机锂化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础79②与，β-不饱和羰基化合物反应与格氏试剂不同，有机锂化物与，β-不饱和羰基化合物反应主要生成1，2-加成产物。4、金属有机化合物的反应(2)有机锂化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础80③与二氧化碳反应格氏试剂与二氧化碳反应生成羧酸，而有机锂化合物与二氧化碳反应生成酮。这主要是因为有机锂化合物比格氏试剂具有更强的亲核性，它能够与羧酸根反应生成酮。利用这个反应可以制备对称酮。4、金属有机化合物的反应(2)有机锂化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础81④与卤代烃反应有机锂化合物与卤代烃的反应比格氏试剂剧烈，能够发生偶合反应。4、金属有机化合物的反应(2)有机锂化合物与格氏试剂相似．有机锂化合物同样能够与醛、环氧烷和羧酸酯反应制备各种醇类物质，与格氏试剂相比具有产率高、易分离的特点。 2021/9/10有机合成与路线设计基础82有机铜化合物在有机合成中的优越性能一方面表现在它对各种基团反应的选择性，一些活泼基团如羟基、羰基、酯基、氨基等都不与它反应，因此在与其他基团反应时不需要将这些基团保护起来；另一方面它有较高的立体选择性，有机铜化合物能够保持其自身或反应物原有的构型，生成构型保持的产物。4、金属有机化合物的反应（3）有机铜化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础83有机铜化合物一般分为烃基酮、炔基酮配合物和二烃基铜锂3种类型。其中，二烃基铜锂由于具有较好的溶解性、较高的活泼性和选择性，成为有机合成中常用的有机铜试剂。这里主要介绍二炔基铜锂试剂。二烃基铜锂一般采用有机锂化合物与卤化亚铜反应制备：4、金属有机化合物的反应（3）有机铜化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础84①烃基取代反应二烃基铜锂能够和卤代烃发生反应，使试剂中的烃基与卤化物的烃基连接起来，其通式为：4、金属有机化合物的反应（3）有机铜化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础85这类反应通常在低温下进行，由于有机铜试剂与许多功能基团都不反应，因此是合成含有功能基团化合物的较好方法之一。例如：4、金属有机化合物的反应（3）有机铜化合物在二烷基铜锂中，二甲基铜锂进行甲基化的产率最高，其次为伯烷基铜锂试剂，仲烷基和叔烷基铜锂试剂的产率最低。 2021/9/10有机合成与路线设计基础86②与，β-不饱和羰基化合物反应不饱和羰基化合物与有机铜试剂反应主要发生1，4-加成。二烃基铜锂与，β-不饱和羰基化合物反应，烃基选择性地加在β碳上，得到饱和酮。4、金属有机化合物的反应（3）有机铜化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础87这一反应是有机合成中将烷基或芳基引入，β-不饱和酮的β位的重要方法。例如：4、金属有机化合物的反应（3）有机铜化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础88③与酰氯反应二烃基铜锂与酰氯反应，停留在酮的阶段，这是合成酮的较好方法之一。4、金属有机化合物的反应（3）有机铜化合物酰氟和酰溴也能发生类似反应，并得到较好的结果。二酰氯可在两边同时取代，得到二酮。 2021/9/10有机合成与路线设计基础89④对环氧化合物加成二烃基铜锂可与环氧化合物在温和条件下反应，产物具有立体选择性，通常进行异侧加成。4、金属有机化合物的反应（3）有机铜化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础90环氧化合物结构不对称时，有机铜试剂中的基团一般进攻空间位阻较小的碳原子，而得到相应的醇。4、金属有机化合物的反应（3）有机铜化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础91有机锌化合物的反应活性较格氏试剂和有机锂试剂低，易与酰氯反应。有机锌试剂最有用的一个反应是Reformatsky反应，它是用α－卤代羧酸酯在锌的作用下与醛或酮反应，生成－羟基酸酯，或脱水生成α，－不饱和羧酸酯。反应中的α－卤代羧酸酯以α－溴代羧酸酯最为常用。例如:4、金属有机化合物的反应(4)有机锌化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础92该反应一般在有机溶剂中进行，常用的有机溶剂有乙醚、四氢呋喃、苯、二甲亚砜等。—般来讲，醛的活性比酮大，并且脂肪醛的活性大于芳香醛，但是脂肪醛容易发生自身缩合等副反应。酮能够顺利地进行Reformatsky反应，而空间位阻较大的酮所生成的－羟基酸酯易脱水生成α，－不饱和羧酸酯，或者在键的作用下发生逆向的醇醛缩合。4、金属有机化合物的反应(4)有机锌化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础93该反应在有机合成上的意义在于它可使醛、酮的羰基碳上增加两个碳原子。成为醛酮类化合物碳链增长的一种方法。4、金属有机化合物的反应(4)有机锌化合物 2021/9/10有机合成与路线设计基础94当一个饱和碳原子上连有硝基、羰基、氰基、酯基、苯基等吸电子基团时，与该碳原子相连的氢原子就具有—定的酸性，也就是说这个碳原子被致活了，因此这类化合物叫做活泼亚甲基化合物。活泼亚甲基化合物的反应在有机化学中占有极其重要的地位，通过该反应能有效地形成碳碳键，可以由简单的化合物合成复杂的有机化合物。5活泼亚甲基化合物的反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础95活泼亚甲基化合物由于吸电子基的吸电子诱导效应，使得α－碳上的氢具有一定的酸性．可以解离而生成碳负离子，这类碳负离子通常称为烯醇负离子，此碳负离子因离域而稳定。下面是一些常见的活泼亚甲基化合物：5活泼亚甲基化合物的反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础96活泼亚甲基化合物的酸性取决于与之相连的吸电子基团的吸电子效应。这种效应越强，其α－氢的活性越高。一般来讲吸电子基团的活性强弱次序如下：5活泼亚甲基化合物的反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础97活泼亚甲基化合物在碱(有时在酸)的作用下作为亲核试剂参与反应，重要的亲核取代反应是活泼亚甲基化合物的烃基化反应和酰基化反应。5活泼亚甲基化合物的反应RL可以是卤代烃、磺酸酯、硫酸酯等烷基化试剂，也可以是酰基化试剂。当R为烃基时，称为烃基化反应；当R为酰基时，称为酰基化反应。 2021/9/10有机合成与路线设计基础98活泼亚甲基化合物的烃基化具有广泛的用途，可用来合成许多类型化合物。烃基化反应所用碱可根据活泼亚甲基化合物上氢原子酸性的大小来选择。常用的碱为金属与醇形成的盐，其中乙醇钠最为常用。5活泼亚甲基化合物的反应(1)烃基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础99溶剂的性质对烃基化反应有一定的影响。通常，极性非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜及1，2—二甲氧基乙烷可显著增加烯醇负离子和烃基化试剂之间的反应速度。这是出于非质子溶剂不与烯醇负离子发生溶剂化作用，因而不会降低烯醇负离于的亲核能力。例如：α-乙氧羰基环戊酮的烯醇钠在二甲亚砜中室温下就可顺利进行烃基化反应。5活泼亚甲基化合物的反应(1)烃基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础100卤代烃是最常用的烃基化试剂。伯卤代烷、仲卤代烷、烯丙基卤代烷和苄基卤代烷都可以用于烃基化反应，其中烯丙基卤代烷和苄基卤代烷具有较高的反应活性；叔卤代烷很少用于烃基化反应，因为它主要和碳负离子进行消除卤代氢生成烯烃的反应。5活泼亚甲基化合物的反应(1)烃基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础101磺酸酯和硫酸酯也是常用的烃基化试剂，由于它们具有比相应卤化物高的沸点，适合于高温条件下的烷基化反应。常用的烷基化试剂的相对反应活性次序如下：5活泼亚甲基化合物的反应(1)烃基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础102此外，环氧乙烷也可作为烷基化试剂，它与活泼亚甲基化合物反应可在活泼亚甲基上引入-羟乙基。例如，丙二酸二乙酯在醇钠的催化下与环氧乙烷反应，得到α-(-羟乙基)丙二酸二乙酯，后者经分子内的醇解可得到α-乙氧羰基--丁内酯。5活泼亚甲基化合物的反应(1)烃基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础103在合成反应中，当所需的双烃基取代物中两个烃基不相同时，要注意两个烃基引入的顺序，以使得到较高纯度和收率的产物。若引入的两个烃基都是伯烷基，应先引入较大的伯烷基，后引入较小的伯烷基；若引入的两个烃基分别为伯烷基和仲烷基，则应先引入伯烷基，再引入仲烷基；若引入的两个烃基都是仲烷基，则应选择活性较大的活泼亚甲基化合物。例如，丙二酸二乙酯的双烃基化反应：5活泼亚甲基化合物的反应(1)烃基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础104被1个硝基或2个以上羰基、酯基、氰基等活化的亚甲基都具有较强的酸性，可以在温和条件下实现烃基化。5活泼亚甲基化合物的反应(1)烃基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础105合成上重要的强酸性的活泼亚甲基化合物为丙二酸二乙酯、乙酰乙酸乙酯和-酮酸酯，它们可以在醇钠和相应的无水醇的溶剂中转变为烯醇负离子，然后同烃基化试剂作用，生成烃基化产物。以下做一简单介绍。①丙二酸二乙酯的烃基化以乙醇钠作为碱性试剂，在乙醇溶液中进行。5活泼亚甲基化合物的反应(1)烃基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础106取代的丙二酸二乙酯经水解、脱羧可制备一取代或二取代乙酸。5活泼亚甲基化合物的反应(1)烃基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础107丙二酸酯在碱存在下同碘发生作用，得到四元酯的中间产物，再经水解、脱羧生成丁二酸或其衍生物。5活泼亚甲基化合物的反应(1)烃基化反应当用溴代替碘时，反应停止在α-溴代阶段，所得的α-溴代丙二酸酯是合成α-氨基酸的重要中间体。 2021/9/10有机合成与路线设计基础108丙二酸酯同α，-二溴化物反应，可得到三元或四元酯环化合物。5活泼亚甲基化合物的反应(1)烃基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础109②乙酰乙酸乙酯的烃基化与丙二酸酯类似，乙酰乙酸乙酯在醇钠的作用下和烃基化试剂反应也可生成烃基化产物。5活泼亚甲基化合物的反应(1)烃基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础1105活泼亚甲基化合物的反应(1)烃基化反应但不同的是，乙酰乙酸乙酯的烃基化产物只有在稀碱的存在下才能水解为相应的酸，然后水解生成取代的丙酮，这一过程称为成酮分解： 2021/9/10有机合成与路线设计基础111乙酰乙酸乙酯从其取代衍生物用浓碱进行水解时发生乙酰基与α-碳之间的断裂，产物为乙酸或取代乙酸，这一过程称为成酸分解：5活泼亚甲基化合物的反应(1)烃基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础112③-酮的烃基化-二酮的酸性比较强，在乙醇的水溶液或丙酮溶液中金属的氢氧化物或碳酸盐就可使它们变为烯醇盐以进行烃基化。例如：5活泼亚甲基化合物的反应(1)烃基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础113活泼亚甲基化合物(如乙酰乙酸乙酯、丙二酸酯等)与酰基化试剂进行碳酰基化反应，可制得1，3—二酮或-酮酸酯类化合物。活泼亚甲基化合物的酰基化反应类似于其烃基化反应，在强碱（B－）的作用下，活泼亚甲基上的氢被酰基所取代，生成碳酰化产物。其反应历程如下：5活泼亚甲基化合物的反应(2)酰基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础114乙酰乙酸乙酯与酰氯在无水乙醚中发生碳基化反应得到，－二酮酸酯，后者可在一定条件下选择性得分解，得到新的-酮酸酯或1，3－二酮衍生物。若，－二酮酸酯在氯化铵水溶液中反应，可使含碳较少的酰基被选择性地分解除去，得到另一新的-酮酸酯。5活泼亚甲基化合物的反应(2)酰基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础115若，－二酮酸酯在水溶液中加热回流，可去掉乙氧羰基，生成1，3—二酮衍生物。5活泼亚甲基化合物的反应(2)酰基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础116烯胺通常由至少含一个α-氢的醛或酮和仲胺在酸催化下反应而得。6生成烯胺的碳烷基化和碳酰基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础117醛酮与仲胺加成，首先生成α-氨基醇，由于仲氨基上不再有氢原子，故在脱水剂存在下脱水作用发生在-碳上，产生具有－C＝C－N—结构的烯胺。例如：6生成烯胺的碳烷基化和碳酰基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础118在烯胺分子中，氮原子与C=C键共轭，从而使-碳具有一定的亲核性，能接受烃基化试剂的进攻，形成亚胺正离子中间体，后者经水解脱胺得α-烃基酮。6生成烯胺的碳烷基化和碳酰基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础119烯胺和很活泼的烷基化试剂如烯丙基卤化物、苄基卤化物或α-卤代羰基化合物反应时，可得到产率较高的碳烷基化合物。例如：6生成烯胺的碳烷基化和碳酰基化反应醛酮经烯胺进行烷基化的优点是：反应条件温和，不需要强碱作催化剂，从而避免了醛酮的自身缩合：此外，不对称酮经过此过程，烃基化高选择性地发生在取代基较少的α-碳上。 2021/9/10有机合成与路线设计基础120烯胺也能够与酰基化试剂进行酰基化反应，这是在醛酮的α-碳上间接引入酰基得到1，3—二羰基化合物的有效方法。常用的酰基化试剂有酰氯、酸酐、氯化氰、氯甲酸乙酯等。6生成烯胺的碳烷基化和碳酰基化反应该方法的优点是副反应少，反应中不需加其他催化剂，因而可以避免碱催化下可能发生的醛酮的自身缩合反应。 2021/9/10有机合成与路线设计基础121不对称酮与胺反应优先生成取代基较少的烯胺，在进行酰基化反应时主要得到在不对称面取代基较少的α-碳上引入酰基的化合物。6生成烯胺的碳烷基化和碳酰基化反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础122缩合反应的涵义很广泛，凡是两个或两个以上的分子通过反应生成一个较大分子同时失去一个小分子(如水、醇、盐)的反应，或在同一个分子内部发生分子内反应形成一个新的分子的反应，都可称为缩合反应。缩合反应是有机合成中形成分子骨架的重要反应类型之一，能够提供由简单有机物合成复杂有机物的许多合成方法。7缩合反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础123（1）甲醛与含α-氢的脂肪醛、酮之间的缩合甲醛不含α-氢，它不能自身缩合，但甲醛分子中的羰基却可与含α-氢的醛、酮进行交叉羟醛缩合，生成-羟基醛、酮或脱水物α，－不饱和醛、酮，产物的产率较高。7缩合反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础124(2)Darzen反应醛或酮与α-卤代酸酯在碱催化下缩合生成α，－环氧羧酸酯的反应称为Darzen缩合。7缩合反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础125在α-卤代酸酯方面，常用α-卤代酸酯，有时也用α-卤代酮进行类似反应。7缩合反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础126Darzen缩合的产物α，－环氧酸酯经水解、脱羧可以转化成比原有反应物醛、酮增加—个碳原子的醛酮。7缩合反应芳香醛或不对称酮与α-羟基取代的卤乙酸酯反应，则优先生成-碳为较大的取代基与酯基成反式的产物。 2021/9/10有机合成与路线设计基础127(3)C1aisen缩合反应羧酸酯在碱性催化剂作用下与含有活泼亚甲基的羰基化合物缩合生成-羰基化合物的反应，总称为C1aisen缩合反应。7缩合反应其中R可以是氢、烃基、芳基或杂环基，R2为任意有机基团。反应常用的催化剂有RONa，NaNH2，NaH等。Claisen缩合是制备-酮酸酯和-二酮的重要方法。 2021/9/10有机合成与路线设计基础128①酯－酯缩合酯酯缩合可以分为酯的自身缩合和酯的交叉缩合两类。a．酯的自身缩合酯的自身缩合是指含有α-氢的相同酯之间的缩合，产物为-酮酸酯。例如两分子的乙酸乙酯在无水乙醇钠的作用下缩合，生成乙酰乙酸乙酯。7缩合反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础129b．酯的交叉缩合不同的酯发生缩合反应时，若两种酯均含活泼氢，则理论上可得4种不同产物，没有实用价值；若其中一种酯不含α-氢，则缩合时有可能生成单一产物。常用的不含α-氢的酯为甲酸酯、苯甲酸酯、乙二酸酯等。例如：7缩合反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础130②酯－酮缩合酯－酮缩合的机理与酯—酯缩合类似。如果反应物酯与酮均含α-氢，且酮的活性强，则在碱性催化剂作用下更容易形成碳负离子，可能会产生酮自身缩合产物；若酯的活性比酮强，酯易形成碳负离子，则可能发生酯的自身缩合和Knoevenagel反应，因此，不含活泼α-氢的酯与酮之间的缩合，则容易得到纯度较高的单一产物。例如：7缩合反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础131（4）Michael反应活性亚甲基化合物与α，－不饱和羰基化合物在碱的催化下发生的缩合反应称为Michael缩合反应。此反应在有机合成上极为重要。反应中常用的活性亚甲基化合物为丙二酸酯、乙酰乙酸乙酯、氰乙酸酯、硝基烷类等，常用α，－不饱和羰基化合物有α，－烯醛（酮）类、α，－烯氰类、α，－不饱和硝基化合物等。7缩合反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础132Michael反应中碱催化剂种类较多，可用有机碱如醇钠(钾)、季铵碱、二乙胺和硝基化合物、哌啶、氨基钠等，无机碱如氢氧化钠(钾)。例如：7缩合反应碱催化剂的选择一般取决于反应物活性大小及反应条件。对于活性较高的反应物，常用较弱的碱如六氢吡啶作催比剂，它的优点是副反应少，但是反应速度较慢。而对于活性较低的反应物，则需要选择强碱作催化剂。 2021/9/10有机合成与路线设计基础133对于活性较低的反应物，则需要选择强碱作催化剂。7缩合反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础134α，-不饱和酮与丙二酸酯发生Michael加成后，在醇钠过量的情况下可发生分子内Claisen缩合，生成己二酮类化合物。7缩合反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础135(5)Mannich反应含活泼氢的化合物与甲醛及氨、伯胺、仲胺进行缩合，结果活泼氢原子被胺甲基所取代，这一反应称为Mannich反应，也称为胺甲基化反应。氨或胺一般以其盐酸盐的形式参与反应，得到的产物-氨基羰基化合物称为Mannich碱。7缩合反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础136例如7缩合反应Mannich反应一般在水、醇或醋酸溶液中进行，反应时需加少量酸以保持反应介质的酸性。常用的含活泼氢的化合物为醛、酮、羧酸酯、硝基烷烃、腈以及炔烃、酚及某些杂环化合物等。常用的胺为二级胺，如二甲胺、二乙胺、六氢吡啶等。甲醛可以用甲醛水溶液、三聚或多聚甲醛，此外还可用其他活性较大的醛，如乙醛、苯甲醛等。 2021/9/10有机合成与路线设计基础137Manich反应在有机合成上是非常有用的，它不仅可以制备C—胺甲基化合物，Manich碱还可以作为合成中间体。Manich碱或其相应的季铵盐受热易分解，生成不饱和羰基化合物，后者在镍催化作用下可加氢还以为比原来反应物增加一个碳原子的同系物。7缩合反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础1382.4.2碳-碳双键的形成1、消除反应2、Wittig反应3、缩合反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础139碳碳双键可通过消除反应、羰基烯化反应(Wittig反应)、缩合反应等生成。1消除反应消除反应是指从一个有机化合物分子中脱去两个原子或基团的反应，它是有机合成中应用非常广泛的—类反应。包括α-消除、-消除、-消除和1，4－消除等，其中-消除是合成烯烃的重要反应。-消除是指从相邻的两个碳原子上脱去两个原子或基团形成重键的反应。2.4.2碳-碳双键的形成 2021/9/10有机合成与路线设计基础1401消除反应(1)卤代烃脱卤化氢(2)醇的脱水(3)-卤代醇消除次卤酸(4)邻二卤化物脱卤(5)羧酸酯的热解 2021/9/10有机合成与路线设计基础141(1)卤代烃脱卤化氢卤代烃经碱的醇溶液作用可以脱去卤化氢形成烯烃的常用方法之一。但由于反应可以按多种历程进行，并且受试剂、溶剂等的影响，往往获得较复杂的混合产物。2.4.2碳碳双键的形成反应中常用的碱性试剂有碱金属氢氧化物的醇溶液(乙醇钠的乙醇溶液、叔丁醇钾的叔丁醇溶液)和有机碱(三乙胺、吡啶、喹啉)等。 2021/9/10有机合成与路线设计基础142不同卤代烃脱HX的活性顺序为：叔卤代烷>仲卤代烷>伯卤代烷。卤代烃脱卤代氢的消除反应遵循查依采夫规则，即优先生成热力学稳定的多取代烯烃。例如：2.4.2碳碳双键的形成 2021/9/10有机合成与路线设计基础143若-碳上连有空间位阻较大的基团，则优先生成少取代烯烃。2.4.2碳碳双键的形成卤代烃脱卤化氢反应具有一定的立体选择性，—般为反式消除。例如：1－溴－1，2－二苯基丙烷有两对对映体，其中一对只产生顺式烯烃，而另一对只产生反式烯烃。 2021/9/10有机合成与路线设计基础144对于环状化合物，如环己烷衍生物，其立体选择性更加明显，一般倾向于反式消除。2.4.2碳碳双键的形成 2021/9/10有机合成与路线设计基础145近年来出现了一些优良的有机碱试剂，如氮双环[4.3.0]－5－壬烯(简称DBN)。它们具有反应条件温和、选择性好、产率高的特点，能够使用普通碱试剂难以进行的反应得以完成。例如，用吡啶或喹啉不能使氯代酯脱卤化氢，而用DBN在90℃共热即可顺利生成烯炔酯。2.4.2碳碳双键的形成 2021/9/10有机合成与路线设计基础146(2)醇的脱水醇的脱水也是合成烯烃的重要方法。常用的脱水剂有酸(硫酸、磷酸、草酸)、碱(氢氧化钾)、盐(硫酸氢钾)、无机酰卤(亚硫酰氯、三氯氧磷)。其中酸催化脱水应用最为普遍，醇的脱水速度次序为；叔醇＞仲醉＞伯醇。仲醇与叔醇的脱水仍然符合查依采夫规则。2.4.2碳碳双键的形成 2021/9/10有机合成与路线设计基础147某些醇的酸催化脱水可发生Wagner-Meerwein重排，例如：2.4.2碳碳双键的形成硫酸氢钾也是常用的脱水剂，适用于苯乙烯类化合物的合成。 2021/9/10有机合成与路线设计基础148近年来出现了一些高效、高选择性的非质子性试剂，如二甲亚砜(DMSO)和六甲基磷酰胺(HMPA)等。它们能够提高烯烃的产率，适用于有空间位阻的烯烃的合成，例如：2.4.2碳碳双键的形成 2021/9/10有机合成与路线设计基础149醇亦可进行气相催化脱水。可将醇蒸气通过350〜400℃的催化剂进行脱水，常用的催化剂为Al2O3和ThO2等。—般来讲，采用Al2O3催化脱水主要生成多取代烯烃，而采用ThO2作催化剂则主要生成少取代烯烃，这就提供了—种合成末端烯烃的方法，例如：2.4.2碳碳双键的形成 2021/9/10有机合成与路线设计基础150(3)-卤代醇消除次卤酸-卤代醇与2价锡化合物、2价钛化合物或与锌－乙酸作用，可消除次卤酸生成烯烃，其中-碘代醇的产率最好。2.4.2碳碳双键的形成此反应也具反式消除的特点，因此选择适当的-碘代醇可立体选择地合成一定构型的烯烃。 2021/9/10有机合成与路线设计基础151(4)邻二卤化物脱卤邻二卤化物在脱卤剂作用可以脱去卤素生成烯烃。常用脱卤剂为：锌粉在甲醇、乙醇或乙酸中，钠在液氨溶液中，此外还有2价铬、2价钛、2价钒及烃基锂、二烷基铜锂等。2.4.2碳碳双键的形成 2021/9/10有机合成与路线设计基础152(5)羧酸酯的热解羧酸酯的热解常在300〜500℃的高温下进行，一般不需要其他反应试剂和溶剂，产物的收率较好。且易于提纯。在合成中常用醋酸酯，也可用硬脂酸酯、芳香酸酯、碳酸酯、氨基甲酸酯等。2.4.2碳碳双键的形成 2021/9/10有机合成与路线设计基础153羧酸酯的热解是合成烯烃的重要方法，它提供了由醇合成烯烃的另一途径。与醇的直接消除不同，羧酸酯热解主要生成取代基较少的烯烃，一般没有异构化、重排等副反应。2.4.2碳碳双键的形成 2021/9/10有机合成与路线设计基础154羧酸酯的热解现在公认为通过环状平面过渡态，进行顺式消除。2.4.2碳碳双键的形成例如：由于1－位氢与乙酰氧剂互成异侧，不能消除，故得不到(Ⅱ)，而3－位同侧氢原子可与乙酰氧基消除得(Ⅰ) 2021/9/10有机合成与路线设计基础1552Wittig反应磷叶立德与醛、酮作用生成烯烃和氧化三苯基磷的反应称为Wittig反应或羰基烯化反应。这是合成长链烯烃的一种非常重要的方法。通式为：2.4.2碳碳双键的形成磷叶立德是Wittig反应的重要中间体，称为Wittig试剂。 2021/9/10有机合成与路线设计基础156除醛、酮以外，酯也可进行Witti反应。一般情况下，醛的反应活性比酮高，酯的反应最慢。利用羰基不同的活性可进行选择性反应。例如：一个羰基酸酯和磷叶立德反应，首先是酮的碳基反应，变成碳碳双键。2.4.2碳碳双键的形成 2021/9/10有机合成与路线设计基础157磷叶立德与羰基化合物反应合成烯烃具有许多优点。第一个优点是产物中所生成的碳碳双键处于原来羰基的位置，没有其他双键位置不同的异构体，并且可以制得能量上不利的环外双键化合物。例如：2.4.2碳碳双键的形成 2021/9/10有机合成与路线设计基础158第二个优点是α，-不饱和羰基化合物反应时不发生l，4－加成，因此双键位置较固定，适合于萜类、多烯类化合物的合成。例如维生素A1乙酯的合成：2.4.2碳碳双键的形成 2021/9/10有机合成与路线设计基础159第三个优点是反应具有一定的立体选择性。利用不同的试剂，控制一定的反应条件，可获得一定构型的产物。—般地讲，在非极性溶剂中较稳定的磷叶立德以反式烯烃为主产物；而不稳定的磷叶立德其立体选择性较差，通常生成顺反异构体的混合物。2.4.2碳碳双键的形成 2021/9/10有机合成与路线设计基础1603缩合反应(1)醛酮自身缩合含有α-活泼氢的醛或酮，在碱或酸的催化下与另一分子的醛或酮发生反应，生成-A羟基醛或酮，或进一步脱水生成α，-不饱和醛或酮的反应，称为羟醛缩合反应(或Aldol缩合)。羟醛缩合反应是合成α，-不饱和醛、酮得一个很好的方法。 2021/9/10有机合成与路线设计基础161醛、酮的自身缩合可以得到比原料醛、酮碳原子数目增加一倍的产物，在有机合成中，利用羟醛缩合和催化氢化反应可以合成许多重要的中间体，例如以乙醛为原料来合成2－乙基己醇： 2021/9/10有机合成与路线设计基础162对于酮自身的缩合，若是对称酮，则产物较单一；若是不对称酮，无论是酸或碱催化，反应主要发生在羰基α-位上取代基较少的碳原子上，得到-羟基酮，或进一步脱水得其脱水产物。 2021/9/10有机合成与路线设计基础163(2)芳香醛与含的α-氢的脂肪醛、酮之间的缩合芳醛也无α-氢，但它也可与含α-氢的脂肪醛、酮在碱催化下缩合，生成α，-不饱和醛、酮，这一反应称为Claisen-Schimidt反应。通过Claisen-Schimidt反应可直接得-芳基丙烯醛(酮)化合物，产物一般以反式为主。 2021/9/10有机合成与路线设计基础164(3)Knoevenagel反应醛、酮与含有活泼亚甲基的化合物在氨或胺或其羧酸盐的催化作用下即可发生缩合反应，生成α，-不饱和化合物。常用催化剂为吡啶、哌啶、二乙胺等碱或其羧酸盐。反应中活泼亚甲基化合物一般具有2个吸电子基团，活性较大(如丙二酸、丙二酸酯、丙二腈、氯乙酸酯等)。例如： 2021/9/10有机合成与路线设计基础165这个反应在精细有机合成特别是药物合成中应用十分广泛。例如：氰乙酸乙酯与丁酮在乙酸铵／乙酸的催化作用下在苯中回流，带出反应中生成的水，即可制得α-氰基--甲基－2－戊烯酸乙酯后来，Doebner对Knoevenagel反应在催化剂方面进行了改进，他用吡啶和哌啶的混合物代替Knoevenagel反应原来所采用的催化剂氨、伯胺、仲胺，减少了在与脂肪醛缩合时所生成的副产物，－不饱和酸，提高了主产物α，-不饱和酸的收率。 2021/9/10有机合成与路线设计基础166丙二酸与醛(酮)在吡啶或吡啶和哌啶混合物的催化下缩合得到-取代丙烯酸的反应称为Knoevenage－Doebner缩合反应。此反应的优点是反应条件温和，反应速度快，收率较好，产品纯度高，适合于有各种取代基的芳香醛和脂肪醛，，－不饱和酸非常少甚至没有。例如： 2021/9/10有机合成与路线设计基础1672.4.3碳-碳叁键的形成1、二卤代烃脱卤化氢2、α-二酮脱氧 2021/9/10有机合成与路线设计基础168卤代烃脱卤化氢也是合成炔烃的重要方法。由二卤化物在碱的作用下脱去卤化氢，在分子中引入碳碳叁键。常用的碱性试剂有KOH／EtOH、RONa／EtOH、NaH、NaNH2／液NH3等。新近报道，NaNH2、NaH、和(CH3)3COK在二甲基亚砜中均是良好的碱性试剂。卤代烃分子中存在－OR、－NO2、－NR2等基团时对反应没有影响。2.4.3碳碳叁键的形成1二卤代烃脱卤化氢 2021/9/10有机合成与路线设计基础169例如：2.4.3碳碳叁键的形成1二卤代烃脱卤化氢 2021/9/10有机合成与路线设计基础170由酮与五氯化磷作用制得的偕二卤代烷可进一步消除生成炔烃，提供了由酮合成炔烃的方法。新近利用酮、五氯化磷和吡啶在苯中共热，可一步生成炔烃：2.4.3碳碳叁键的形成1二卤代烃脱卤化氢 2021/9/10有机合成与路线设计基础171α-二酮在氮气存在下与亚磷酸三乙酯共热，可脱氧生成炔烃。例如，二苯乙二酮脱氧可生成二苯乙炔：2α-二酮脱氧若将α-二酮先转变为二元腙，再经氧化剂氧化，亦可制得炔烃： 2021/9/10有机合成与路线设计基础1722.4.4碳环的形成1、环加成反应2、分子内酯缩合3、酮醇缩合4、分子内的羟醛缩合和环合反应5、分子内的亲核取代反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础173环具有闭合的分子骨架，根据结构可分为脂环和芳环两大类，每一类又可分为碳环和杂环、单环与多环等类型。脂环中根据成环原子数目又可分为三元环、四元环、五元环等。这里仅对几种常见的碳环的合成方法进行简单讨论。2.4.4碳环的形成 2021/9/10有机合成与路线设计基础174在光或热的作用下，两个或两个以上的体系相互作用，两个体系末端连接成环状分子的反应，称为环加成反应。在反应过程中既无分子消除，亦无键的断裂。在绝大多数的环加成反应中均包含两个键的形成。环加成反应可根据反应物中参加反应的电子数目进行分类。主要包括[4＋2]环加成反应和[2＋2]环加成反应。2.4.4碳环的形成1环加成反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础175(1)Diels－A1der反应Diels－A1de反应又叫做双烯合成，是共轭二烯与烯、炔进行环化加成生成环己烯衍生物的反应。在反应过程中，反应物的体系打开，形成两个新的键和一个新的键，因此它是六电子参加的[4＋2]环加成反应。该反应是环加成反应中最常见的一种，也是构成六元环骨架的重要反应之一。1环加成反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础176Diels－A1de反应的反应物分为两部分：一部分为双烯体，提供共扼双烯；另一部分为亲双烯体，提供不饱和键。例如；Diels－A1de反应的发生只需要光照或加热，而不受催化剂或溶剂的影响。反应时，反应物分子相互作用，形成一个环状过渡态，然后转化为产物分子。其旧键的断裂和新键的生成是相互协调地在同一步骤中完成的，属于协同反应。 2021/9/10有机合成与路线设计基础177带有供电子基的双烯体和带有吸电子基团的亲双烯体对反应有利。例如： 2021/9/10有机合成与路线设计基础178Diels－A1de反应要求双烯体的两个双键均为S－顺式构象，S－反式构象的双烯体不发生该类反应。空间位阻对Diels－A1de反应也有影响，有些双烯体双键虽为S－顺式，但由于1，4－位取代基位阻较大，也不发生Diels－A1de反应。Diels－A1de反应是一个可逆反应。通常，正向成环反应的反应温度相对较低，温度升高则发生逆向分解反应。这种可逆性在合成上很有用，它可作为提纯双烯化合物的一种方法，也可用来制备少量不易保存的双烯体。 2021/9/10有机合成与路线设计基础179(2)[2＋2]双烯环加成在光引发下烯快的环加成反应是合成四元环化合物极有价值的合成法。某些烯类化合物在光、热和一些金属盐影响下可二聚，或和另一个烯类化合物进行环化加成，形成环丁烷系化合物。也可和一个炔类化合物加成，形成环丁烯系化合物。 2021/9/10有机合成与路线设计基础180例如： 2021/9/10有机合成与路线设计基础181(3)卡宾及类卡宾对烯键的加成卡宾对烯键的加成属于[2＋2]环加成反应，是合成环丙烷衍生物的一个重要方法。卡宾是电中性的含有2价碳的活性中间体，2价碳原子上有两个未成对的价电子。 2021/9/10有机合成与路线设计基础182当两个价电子自旋方向相反时称为单线态卡宾，两个价电子自旋方向相同时称为三线态卡宾。单线态卡宾中的碳为SP2杂化，一对电子占据在SP2轨道中。三线态卡宾中的碳既可能是SP2杂化，其中两个电子分别占据SP2及P轨道；也可能是SP杂化，其中两个电子各占据一个P轨道。介于两者之间的结构也是可能的。结构如下图所示： 2021/9/10有机合成与路线设计基础183单线态卡宾和三线态卡宾与烯烃加成都可得环丙烷衍生物，但不同电子状态的卡宾表现出不同的立体化学特征。单线态的卡宾与烯烃的加成按协同机理进行，且具有立体定向性，产物能够保持起始烯烃的构型：三线态卡宾按分步机理，与烯烃加成，由于加成形成的自由基有足够的时间围绕C-C单键旋转，可得顺、反异构体的混合物。 2021/9/10有机合成与路线设计基础184例如，重氮甲烷受光、热作用，生成单线态卡宾，与烯烃发生立体定向加成。三线态卡宾与反－2－丁烯反应则生成顺－1，2—二甲基环丙烷和反－1，2－二甲基环丙烷。 2021/9/10有机合成与路线设计基础185在不同条件下可得到不同电子状态的卡宾，从而得到不同构型的环丙烷衍生物。例如： 2021/9/10有机合成与路线设计基础186卡宾可对苯环进行加成，但加成物随时异构化，得到扩环产物环庚三烯或其衍生物。二碘甲烷与锌—铜偶合体制得的有机锌试剂与烯烃作用生成环丙烷及其衍生物的反应称为Simmons-Smith反应。 2021/9/10有机合成与路线设计基础187虽然在反应过程中没有产生卡宾，但在反应中具有类似卡宾的件质，所以有机锌试剂称为类卡宾。例如：烯烃与Simmons-Smith试剂能在十分温和的条件下进行反应，产率较高，也是立体专一的顺式加成。烯烃中若有其他基团如卤素、羟基、氨基、羰基、酯基等存在均不受影响。 2021/9/10有机合成与路线设计基础188用二乙基锌代替锌－铜偶合体，可以获得产率较好的环丙烷衍生物。例如： 2021/9/10有机合成与路线设计基础189二元酸酯可发生分子内及分子间的酯缩合反应。当分子中的两个酯基被4个或4个以上的碳原子隔开时，就会发生分子内的缩合反应，形成五元环、六元环或更大环的酯环酮类化合物。这种环化酯缩合反应称为Dieckmann缩合反应，也即分子内的Claisen酯缩合。常用醇钠、氢化钠、乙醇钾和叔丁醇钾等强碱作为催化剂。2分子内酯缩合 2021/9/10有机合成与路线设计基础190例如：2分子内酯缩合 2021/9/10有机合成与路线设计基础191分子间的酯缩合也可用于制备环状化合物。例如，丁二酸二乙酯在乙醇钠的催化下发生分子间的缩合，生成2，5—二(乙氧羰基)－1，4－环己二酮： 2021/9/10有机合成与路线设计基础192如果两个酯基之间只被3个或3个以下的碳原子隔开，就不能发生闭环酯缩合反应，因为这样就要形成四元环和小于四元环的体系。但可以利用这种二元酸酯与不含α-活泼氢的二元酸酯进行分子间缩合，同样也可得到环状羰基酯。例如，在合成樟脑时，其中有一步反应就是，-二甲基戊二酸酯与草酸酯缩合，得到五元环的二-羰基酯： 2021/9/10有机合成与路线设计基础193脂肪酸酯和金属钠在乙醚、甲苯或二甲苯中，在纯氮气流存在下，发生双分子还原反应，生成α-羟基酮，此反应称为酮醇缩合。例如：3酮醇缩合 2021/9/10有机合成与路线设计基础194二元酸酯发生分子内酮醇缩合可生成环状酮醇。本反应主要用于中环和大环的制备。3酮醇缩合 2021/9/10有机合成与路线设计基础195分子内的羟醛缩合反应也是合成环状化合物的重要方法之一，常用于五元和六元环的形成。由于是分子内反应，所以比较容易进行。4分子内的羟醛缩合和环合反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础196环酮与α，-不饱和酮在碱催化下发生Michael加成，生成1，5－二酮，然后发生分子内醇醛缩合，形成一个新的六元环，再经消除脱水生成α，-二环(多环)酮，该反应称为Robinson环合反应。 2021/9/10有机合成与路线设计基础197活泼亚甲基化合物(如丙二酸酯、乙酰乙酸乙酯等)的分子中含有活泼的α-氢，在强碱醇钠、醇钾等作用下可形成碳负离子，后者是良好的亲核试剂，能够与卤代烃等发生亲核取代反应，将卤代烃分子中的烃基引入其分子当中。若用二卤代烃进行上述反应，即可得到环状化合物。5分子内的亲核取代反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础198例如，丙二酸二乙酯与二溴代烃的反应：5分子内的亲核取代反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础199乙酰乙酸乙酯也可进行类似的反应，例如：5分子内的亲核取代反应 2021/9/10有机合成与路线设计基础200其他含有活泼氢的化合物也能够发生分子内的亲核取代反应，形成环状化合物。例如：此外，作者还进行过直链烷烃、烯烃在分子筛催化剂作用下形成芳环的研究，结果表明C3-C10的烷、烯烃在ZSM-5仪化剂作用下可以转化为芳香环，如苯、甲苯等。 2021/9/10有机合成与路线设计基础2012.4.5杂环的形成1、含一个杂原子的五元杂环化合物的合成2、含一个杂原子的六元杂环化合物—吡啶的合成 2021/9/10有机合成与路线设计基础202构成环的原子除了碳原子以外还有其他原子时称为杂环。杂环化合物种类繁多，且数量极大，约占全部己知有机化合物总数的1／3，是有机化合物中数目最庞大的—类。杂环中的杂原子可以是O、N、S、B、Al、Si、P等，其中最常见的是O、N、S。在合成中杂环化合物可作为合成中间体、保护基，因此研究杂环化合物非常重要。这里主要介绍几种重要的含O、N、S的五元和六元杂环的合成方法。2.4.5杂环的形成 2021/9/10有机合成与路线设计基础203主要介绍常见的呋喃、吡咯和噻吩及其衍生物的合成方法。(1)Paal-Knorr合成法1、4—二羰基化合物与适当的试剂作用生成呋喃、吡咯和噻吩及其衍生物的反应称为Paal-Knorr合成法。这种方法条件温和，且产率高，是制备单杂原子五元杂环化合物的重要方法。2.4.5杂环的形成1、含一个杂原子的五元杂环化合物的合成 2021/9/10有机合成与路线设计基础2041，4—二羰基化合物在酸催化下脱水环化生成呋喃及其衍生物。例如：2.4.5杂环的形成1、含一个杂原子的五元杂环化合物的合成 2021/9/10有机合成与路线设计基础2051，4－二羰基化合物与氨、芳胺、脂肪伯胺、碳酸铵等含氮化合物反应，可得吡咯衍生物。例如：2.4.5杂环的形成1、含一个杂原子的五元杂环化合物的合成 2021/9/10有机合成与路线设计基础2061，4—二羰基化合物与P2S5反应，生成相应的噻吩衍生物。例如：2.4.5杂环的形成1、含一个杂原子的五元杂环化合物的合成此外，l，4—二羰基化合物在浓硫酸等脱水剂的作用下可生成相应的呋喃衍生物。 2021/9/10有机合成与路线设计基础207(2)Knorr合成法这是合成吡咯衍生物的一种重要方法，通过α-氨基酮与含有活泼亚甲基的酮反应生成。2.4.5杂环的形成1、含一个杂原子的五元杂环化合物的合成 2021/9/10有机合成与路线设计基础208例如：2.4.5杂环的形成1、含一个杂原子的五元杂环化合物的合成 2021/9/10有机合成与路线设计基础209(3)Hantzsch合成法α-卤代醛(或酮)与-酮酸酯或其类似物在氨或胺存在下反应得到吡咯衍生物的反应叫Hantzsch反应。2.4.5杂环的形成1、含一个杂原子的五元杂环化合物的合成例如： 2021/9/10有机合成与路线设计基础210若将上述反应中的氨改为吡啶，则生成呋喃衍生物，此反应称为Feist-Benary反应。2.4.5杂环的形成1、含一个杂原子的五元杂环化合物的合成若用二卤代醚或酯代替卤代酮与乙酰乙酸乙酯反应，亦可得到呋喃衍生物。 2021/9/10有机合成与路线设计基础211(4)Hinsberg反应二羰基化合物与活泼的硫醚二羧酸酯作用，生成取代噻吩。这是一个应用非常广泛的反应，主要用于合成3，4—二取代噻吩。其反应机理大致如下：2.4.5杂环的形成1、含一个杂原子的五元杂环化合物的合成 2021/9/10有机合成与路线设计基础212即：2.4.5杂环的形成1、含一个杂原子的五元杂环化合物的合成式中的R和R’为氢原子、烷基、芳基、羟基、羧基等。当R＝R’＝C6H5时，产物的产率为93％。 2021/9/10有机合成与路线设计基础213Hantzsch合成法：由两分子-酮酸酯(如乙酰乙酸乙配)与一分子醛和一分子氨进行缩合反应，先得二氢吡啶环系，再经氧化脱氢即生成相应的对称取代的吡啶。2.4.5杂环的形成2、含一个杂原子的六元杂环化合物—吡啶的合成这是一个应用范围很广的反应，是合成各种取代吡啶的最重要的方法之一。 2021/9/10有机合成与路线设计基础214与Hantzsch反应类似，以各种不同的羰基化合物为原料，可以合成各种取代的吡啶衍生物。例如：-二羰基化合物与氰基乙酰胺在碱的作用下反应，生成3－氰基－2－吡啶酮，然后再转化为吡啶。2.4.5杂环的形成2、含一个杂原子的六元杂环化合物—吡啶的合成 2021/9/10有机合成与路线设计基础2151，5－二羰基化合物与氨反应，先生成－氨基羰基化合物，然后进行加成消除，得到吡啶衍生物。2.4.5杂环的形成2、含一个杂原子的六元杂环化合物—吡啶的合成简单的醛或酮与氨反应也可合成吡啶环。例如：乙醛与氨反应可以生成产率较好的取代吡啶。 2021/9/10有机合成与路线设计基础216按反应式，4分子乙醛与1分子氨反应，生成1分子2－甲基－3－乙基吡啶。但实际上反应要复杂得多。若此反应按照下述机理进行，则只有3个乙醛分子进入产物的环结构中，第四个乙醛分子的作用可能是有利于环的芳构化过程：2.4.5杂环的形成2、含一个杂原子的六元杂环化合物—吡啶的合成 2021/9/10有机合成与路线设计基础2172.5官能团的引入、转换和保护2.5.1官能团的引入2.5.2官能团之间相互转换2.5.3官能团的保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础218官能闭的引入、转换及保护是有机合成的重要工作之一。在有机合成中，除满足目标分子碳骨架的结构要求外，还需将所需要的官能闭引入到碳骨架的适当位置。通常，官能团的引入和碳骨架的建立是同时进行的。在不改变碳架结构和官能团位置的前提下实现各类官能团的相互转化，在有机合成中也是非常必要的。另外，在有机合成过程中，有的分子当中往往不只含有一个官能团，为使其中一个官能团转变为另一个官能团而其他官能团保持不变，有时必须采取官能团的保护，即先将不希望发生反应的官能团保护起来，待反应完成后再复原。2.5官能团的引入、转换和保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础219饱和碳原子上官能团的引入主要是通过自由基取代反应来完成的。通过自由基取代，可在饱和碳原子上引入卤素、硝基和磺酸基等官能团。其中在有机合成中起重要作用的是卤素的引入。因为在有机化合物分子中引入卤素将使其极性增大，反应活性亦随之提高。例如脂肪族卤代烷烃中的卤原子只有较高的活性，容易被其他原子或基团取代，生成各种类型的有机化合物。因此，这里主要介绍卤代反应。2.5官能团的引入、转换和保护2.5.1官能团的引入1、饱和碳原子上官能团的引入 2021/9/10有机合成与路线设计基础220(1)饱和烃的卤代反应饱和烃的卤代反应多属于自由基历程。由于饱和烃上的氢原子活性小，同卤素需在高温气相条件下或紫外光照射下或在其他自由基引发剂存在下才能进行反应。就烷烃而言，若无立体因素影响，其氢原子的活性顺序为：叔氢＞仲氢＞伯氢。而卤素的活性次序为F2＞Cl2＞Br2。但是卤素的活性越高，选择性就越差。1、饱和碳原子上官能团的引入 2021/9/10有机合成与路线设计基础221卤代试剂除氯和溴外，还有硫酰氯、磺酰氯、次卤酸叔丁酯、N-卤代仲胺、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)等，且后三者的选择性均好于卤素。例如：1、饱和碳原子上官能团的引入 2021/9/10有机合成与路线设计基础222(2)烯丙基化合物和烷基芳烃的α-卤代烯丙位和苄基氢的活性较高，在高温、光照或自由基引发剂的存在下容易发生卤代反应。此反应也属于自由基历程。1、饱和碳原子上官能团的引入 2021/9/10有机合成与路线设计基础223烯丙基化合物的α-卤代是合成不饱和卤代烃的重要方法。其中以α-溴代反应更为普遍。最常用的溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺(NBS)。1、饱和碳原子上官能团的引入 2021/9/10有机合成与路线设计基础224除NBS外，常用的溴化试剂还有N-溴代乙酰胺、N-溴代邻苯二甲酰亚胺、二苯酮-N-溴亚胺、三氯甲烷磺酰溴等。例如，二苯酮-N-溴亚胺与环己烯在紫外光照射下于80℃反应，生成3－溴环己烯：1、饱和碳原子上官能团的引入烷基芳烃的α-氢也易被卤素取代，这是合成α-卤代芳烃的重要方法。例如：上述烯丙基化合物的卤代试剂均适用于烷基芳烃的卤代。 2021/9/10有机合成与路线设计基础225烯丙基化合物和烷基芳烃的α-氯代，除在高温或光照下与氯气直接反应外，还可采用活泼的氯化试剂，常用的氯化试剂有N－氯代丁二酰亚胺、N－氯代－N－环己基苯磺酰胺、三氯甲烷磺酰氯、次氯酸叔丁酯等。例如，用N，N－二氯苯磺酰胺与环己烯作用生成的N－氯代－N－(2－氯环己基)苯磺酰胺，可使烯烃的α位顺利氯代：1、饱和碳原子上官能团的引入 2021/9/10有机合成与路线设计基础226苯的亲电取代反应是在苯环上引入官能团的重要方法。2、芳环上官能团的引入 2021/9/10有机合成与路线设计基础227苯的卤化反应一般指氯化和溴化，因为氟太活泼，不宜与苯直接反应。苯在四氯化碳溶液中与含有催化量氟化氢的二氟化氙反应，可制得氟苯。2、芳环上官能团的引入 2021/9/10有机合成与路线设计基础2282、芳环上官能团的引入碘很不活泼，只有在硝酸等氧化剂的作用下才可与苯发生碘化反应：此外氯化碘也是常用碘化试剂。 2021/9/10有机合成与路线设计基础229磺化反应为可逆反应。此反应的可逆性在有机合成中非常有用，在合成时可通过磺化反应保护芳环上的某一位置，待进一步发生反应后，再通过稀硫酸将磺酸基除去，即可得所需化合物。2、芳环上官能团的引入例如：用甲苯制备邻氯甲苯。 2021/9/10有机合成与路线设计基础230氯甲基化反应生成的氯化苄上的氯十分活泼，－CH2Cl可进一步转化为－CH2OH、－CHO、－CH2CN、－CH2COOH、－CH2NH2等：2、芳环上官能团的引入 2021/9/10有机合成与路线设计基础231烷基苯侧链的卤代和氧化也是很重要的官能团化反应。烷基苯侧链的卤代为自由基历程，在光热或加热条件下进行。2、芳环上官能团的引入烷基苯易被氧化，在高锰酸钾或重铬酸钾等氧化剂作用下烷基侧链被氧化为羧基。 2021/9/10有机合成与路线设计基础232不管链多长，只要与苯环相连的碳上有氧原子，氧化的最终产物均为只含一个碳原子的羧基。若苯环上有两个不等长碳键，通常是长的侧链先被氧化。2、芳环上官能团的引入 2021/9/10有机合成与路线设计基础233在稠环上也可引入官能团。作者在这些方面做过一些研究，例如菲在醋酸溶剂中通过碘酸氧化剂和季铵盐催化剂可氧化为9，10—菲酮，产率可达95％。2、芳环上官能团的引入 2021/9/10有机合成与路线设计基础234官能团是决定有机化合物性质的关键部位。在有机合成中，许多目标分子的合成总是通过官能团之间的相互转换来实现的，同时碳骨架的形成也不能脱离官能团的作用和影响。因此，有机化合物官能团之间的相互转换是有机合成的基础和重要工具。2.5.2官能团之间相互转换 2021/9/10有机合成与路线设计基础235烯烃的官能团化主要发生在碳碳双键及其邻位碳(α-C)上。1、烯烃的官能团化 2021/9/10有机合成与路线设计基础236溴化氢在过氧化物作用下与不对称烯烃加成得到反马氏规则产物，此反应是自由基历程。例如：1、烯烃的官能团化多卤代烷如BrCCl3，CCl4、ICF3等也可在过氧化物作用下与烯烃发生自由基加成，往往是多卤代烷中最弱的键断裂，形成多卤代烷自由基，与烯烃发生反应。 2021/9/10有机合成与路线设计基础237烯烃的环氧化反应常用有机过酸作为环氧化试剂，如过乙酸（CH3COOOH)、过苯甲酸((C6H5COOOH)、三氟过乙酸(F3CCOOOH)等。环氧化反应为立体专一的顺式加成，环氧化物仍保持原烯烃构型。例如，顺－2－丁烯的环氧化反应：1、烯烃的官能团化 2021/9/10有机合成与路线设计基础238炔烃的官能团化主要表现在碳碳叁键上。2、炔径的官能团化 2021/9/10有机合成与路线设计基础239炔烃与烯烃相似，也可发生亲电加成。不对称炔烃与亲电试剂加成时也遵循马式规则，多数加成也是反式加成。溴化氢与炔快烃加成时与烯烃相同，在有过氧化物存在下进行自由基加成，得反马式规则产物。炔烃与水的加成常用汞盐作催化剂。一元取代乙炔与水加成产物仅为甲基酮(RCOCH3)。而二元取代乙炔RC=CR’的水加成产物通常为两种酮的混合物，若R为一级烃基，R’为二级或三级烃基，则主要得到羰基与R’相邻的酮。2、炔烃的官能团化 2021/9/10有机合成与路线设计基础240炔烃与烯烃的明显不同表现在亲核加成反应上，炔烃可以和有活泼氢的有机化合物如－OH、－NH2、－COOH、－CONH2等发生加成反应，生成含有双键的产物。例如：2、炔烃的官能团化 2021/9/10有机合成与路线设计基础241末端炔烃在碱催化下形成碳负离子，并作为亲核试剂与羰基进行亲核加成反应，生成炔醇。2、炔径的官能团化炔烃加氢除催化氢化外，还可以在液氨中用金属钠还原，主要生成反式烯烃衍生物。 2021/9/10有机合成与路线设计基础242羟基是一个非常重要的官能团，它与不同级数的碳相连可形成一级、二级、三级醇。3、羟基 2021/9/10有机合成与路线设计基础243醇脱水可生成烯烃，得Saytzeff消除产物。若在三氧化二铝或硅酸盐催化下加热脱水，则不发生重排。例如：3、羟基 2021/9/10有机合成与路线设计基础244醇羟基被卤素取代是制备卤代烃的一个重要方法。醇与氢卤酸反应生成卤代烃和水，醇的结构和酸的性质都会影响反应速度。一般来讲，醇的反应活性为：苄醇、烯丙醇>叔醇>仲醇>伯醇；氢卤酸的反应活性为：HI>HB>HCl。由于此反应常伴随有重排、消除等副反应发生，使其应用受到了某种程度的限制。因此采用亚硫酰卤和卤化磷作卤化试剂，它们与醇进行卤素置换反应的产率较高、副反应少。此外还有新近报道的一些卤化试剂，如三苯磷卤化物、亚磷酸三苯酯卤化物、有机磷复合卤代试剂。3、羟基 2021/9/10有机合成与路线设计基础245卤代烃在有机合成中的主要反应见图2.54、卤代烃 2021/9/10有机合成与路线设计基础246在卤代烷中，卤原子电负性较强，C－Cl键的电子偏向卤原子，使碳原子上带有部分正电荷，容易受到亲核试剂的进攻，发生亲核取代反应，而卤原子带着一对电子离开。卤代烷在进行亲核取代反应的同时常伴有消除反应的竞争。在高温条件下，试剂的碱性越强，溶剂极性越弱，越有利于消除反应，并是消除反应逆循saytzeff规则。4、卤代烃 2021/9/10有机合成与路线设计基础247硝基是—个强的间位定位基，在芳香族化合物的合成中起非常重要的作用。它的一个重要转换就是还原为氨基，后者发生重氮化反应，可以被多种原子或基团取代，生成一系列化合物。5、硝基 2021/9/10有机合成与路线设计基础248氨基是一个碱性基团，氮上具有一对未共用电子，它可作为亲核试剂进行反应。芳香族伯氨与亚硝酸作用所生成的重氮盐在合成中起着十分重要的作用。以芳香伯胺为例，将其重要的转换反应列于图2.7。6、氨基 2021/9/10有机合成与路线设计基础249含羰基化合物的重要代表物就是醛、酮，在合成中除碳羰活泼外其α-位上活泼氢的反应也是非常重要的，它是建立碳骨架的重要方法之一。醛、酮羰基的重要反应见图:7、羰基 2021/9/10有机合成与路线设计基础250醛、酮与氨及衍生物的加成，不仅可分离提纯醛、酮，更重要的是用于含氮化合物及含氮杂环化合物的合成。例如，-二羰基化合物与肼作用可得到吡唑衍生物：7、羰基 2021/9/10有机合成与路线设计基础251酮的缩合反应在有机合成中是一类极为重要的反应。醛、酮在酸性条件下与醇作用，最终生成缩醛、缩酮，它们对氧化剂、还原剂及碱很稳定。在合成中可以用这一反应来保护羰基。醛、酮与格氏试剂反应是制备醇的常用方法。7、羰基 2021/9/10有机合成与路线设计基础252羧基亦是较重要的官能团，羧酸及其衍生物酯、酰卤、酸酐、酰胺之间的相互转换既是制备方法之一，又是它们重要性质。8、羧基 2021/9/10有机合成与路线设计基础253羧酸衍生物的反应有很多共同之处，反应机制也大致相同。羧酸及其衍生物之间可相互转化，但是衍生物之间的转化与其活性有关，往往由活泼的转化为不活泼的。羧酸衍生物的活性次序为：酰卤>酸酐>酯>酰胺。8、羧基 2021/9/10有机合成与路线设计基础254在有机合成中，很多反应物分子内往往有不止一个反应部位，在这种情况下，不仅常使产物复杂化，而且有时还会导致所需反应的失败。为了能够使主反应顺利进行，避免一些官能团参与反应或在反应过程中遭到破坏，可利用保护基团将其保护起来。在选择保护基闭时应符合以下要求：(1)易于与被保护基团反应，且除被保护基团外不影响其他基团;(2)保护基团必须经受得起在保护阶段的各种反应条件；(3)保护基团易于除去。2.5.3官能团的保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础2552.5.3官能团的保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础256在有机合成中碳氢键不如其他官能团能引起人们的关注，但是有些化合物的碳氢键在有机合成中起重要作用，需加以保护，才可使反应顺利进行。这里主要介绍末端炔烃中碳氢键的保护。乙炔及末端炔烃中的炔氢较活泼，它可以同活泼金属、强碱、强氧化剂及有机金属化合物反应。1、碳氢键的保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础257常用的炔氢保护基为三甲硅基。将炔烃转变为格氏试剂后同三甲基氯硅烷作用，即可引入三甲硅基。该保护基对于金属有机试利、氧化剂很稳定，可在使用这类试剂的场合保护炔苯。例如，将对溴苯乙炔先与格氏试剂反应转变为带炔键的格氏试剂，然后与三甲基硅烷偶合，再进行后续反应，最后用稀碱处理除去三甲基硅基。1、碳氢键的保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础258羟基是一个活性基团，它能够分解格氏试剂和其他有机金属化合物，本身易被氧化，叔醇还容易脱水，并可发生烃基化和酰基化反应。所以在进行某些反应时，若要保留羟基，就必须将它保护起来。醇羟基常用的保护方法有3类：醚类、缩醛或缩酮类及酯类。2、羟基的保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础259(1)转变成醚①甲醚用生成甲醚的方法保护羟基是一个经典方法。通常使用硫酸二甲酯，在氢氧化钠或氢氧化钡存在下，在DMF或DMSO溶剂中反应而得。该保护基很容易引入，且对酸、碱、氧化剂和还原剂都很稳定。其主要缺点是难于脱保护，用氢卤酸回流脱保护基条件比较剧烈，常使分子遭到破坏，只有当分子中其他部位没有敏感基团时才适用。2、羟基的保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础260②叔丁醚将醇的二氯甲烷溶液或悬浮液在H2SO4或BF3-H3PO4复合物存在下，在室温与过量的异丁烯作用，可得到叔丁醚。叔丁醚对碱及催化氢化是稳定的，但对酸敏感，其稳定性低于甲醚和苄醚。脱保护基通常用无水CF3COOH或HBr-CH3COOH溶液。此方法的缺点是由于脱保护基所用的酸性条件较剧烈，当分子中存在对酸敏感的基团时不适用。2、羟基的保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础261③苄醚苄基广泛用于保护糖类及氨基酸中的醇羟基。它对碱、弱酸、氧化剂及LiAlH4等是稳定的，但在中性溶液及室温条件下很容易被催化氢解。通常采用催化氢解或者用金属钠在乙醇(或液氨)中还原除去。例如：2、羟基的保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础262④三甲硅醚三甲硅醚广泛用于保护糖类、甾类及其他醇羟基。通常引入三甲基硅基保护基所用的试剂有三甲基氯化硅和碱；六甲基二硅氨烷。亦含水醇溶液中加热回流即可除去保护基。2、羟基的保护醇的三甲硅醚对催化氢化、氧化、还原反应是稳定的，该保护基可在非常温和的条件下引入和去除。其缺点是对酸和碱敏感，只能在中性条件下使用。由于三甲硅醚的上述缺点，在合成中用此法保护醇羟基应用得较少。现已被较稳定的叔丁二甲硅醚代替，后者可在碱性条件下使用，反应完成后用氟化四丁胺处理，很容易脱去保护基。 2021/9/10有机合成与路线设计基础263(2)转变成酯醇与酰卤、酸酐作用生成羧酸酯；与氯甲酸作用生成碳酸酯。所生成的酯在中性和酸性条件下比较稳定，出此可在硝化、氧化和形成酰氯时用生成酯的方法保护羟基。保护基团可通过碱性水解除去，或在锌－铜的乙酸溶液中除去。2、羟基的保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础264(3)转变为缩醛或缩酮3．3－二氢－吡喃在酸的催化作用下，与醇类起加成反应，生成四氢吡喃醚衍生物。这是最常用的醇羟基的保护法之一。此保护基广泛用于炔醇、甾类及核苷酸的合成中。2、羟基的保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础265四氧吡喃醚为混合缩醛，能耐强碱，格氏试剂、烷基锂、氢化锂铝、烃基化和酰基化试剂。在温和的酸性条件下水解，可脱去保护基，因此此保护基不适用于在酸性介质中进行的反应。2、羟基的保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础266伯胺和仲胺很容易被氧化，且易发生烃基化、酰基化以及与醛羰基的亲核加成反应。在合成中常采用氨基质子化，转变为酰基衍生物核烃基衍生物等方法将氨基保护起来。(1)质子化此方法仅用于防止氨基的氧化，因为从理论上讲，采用氨基质子化，即占据氮尚未共用电子对，以阻止取代反应的发生。这是对氨基保护最简单的方法。但实际上能使氨基完全质子化所需的酸性条件下可进行的合成反应却很少。3、氨基的保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础267(2)转变为酰基衍生物将氨基酰化转变为酰胺是保护氨基的常用方法。通常伯胺的单酰基化已足以保护氨基，防止其被氧化为和烃化反应的发生。常用的酰基化试剂为酰卤和酸酐。保护基可在酸性或碱性条件下水解除去。3、氨基的保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础268邻苯二甲酸酐与伯胺所生成的邻苯二甲酰亚胺非常稳定，不受催化氢化、碱性还原、醇解以及氯化氢、溴化氢、乙酸溶液的影响，也适用于保护伯胺。在酸性或碱性条件下水解或用肼解法可脱保护。3、氨基的保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础269叔丁氧羰基是氨基非常有效的一种保护基团，它可由叠氯甲酸叔丁酯或混合碳酸酯制备。它对氢解、溶解金属法还原、碱分解和肼解非常稳定，从而广泛用于多肽的合成。在酸(HBr／AcOH，F3CCOOH)中即可脱去保护基。3、氨基的保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础270(3)转变为烃基衍生物用烃基保护氨基主要用三苯甲基或苄基。三苯甲基衍生物可用胺与溴或氯代三苯甲烷在碱存在下制备。三苯甲基由于空间位阻效应对氨基起到很好的保护作用，它对碱是稳定的，除用催化氢化的方法除去外，还可在温和条件下用酸处理除去。例如三氟乙酸在－5℃下，无水HCl的甲醇或氯仿溶液．无水HBr的醋酸溶液。苄基衍生物用胺和氯化苄在碱存在下制得，脱苄基可用催氢化或Na加液NH3。3、氨基的保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础271羰基具有许多反应性能，是有机化学中最易发生反应的活性关能团之一。常用生成缩醛和缩酮来降低碳基活性而保护碳基。保护醛酮碳基最常用的方法是通过与乙二醇、2－巯基乙醇的反应，生成相应的叫做环缩醛或环缩酮的产物，后者还对还原试剂、中性或碱性条件下的氧化剂以及各种亲核试剂都很稳定，可在这些条件下保护羰基。脱保护最好的方法是在丙酮或其他溶剂中用强酸处理上述缩醛或缩酮化合物，酸性条件下脱保护的难易程度大致与其形成的难易相同。高度位阻的酮很难缩酮化，但是这种缩酮一旦形成，将需要非常强烈的条件才能断开。4、羰基的保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础272天然产物合成中，常用生成烯醇及烯胺的衍生物保护羰基。α，-不饱和其酮与原甲酸酯在—定条件下反应可将其转变为稳定的烯醇醚，而饱和酮在此条件下难以反应，利用这一差异提供了保护α，-不饱和酮的选择性方法。4、羰基的保护烯胺在合成上的应用较多，但作为酮的保护基团仅限于甾体。羰基同环状仲胺在苯中回流，可得到相应的烯胺。烯胺对氢化理铝、格氏试剂及其他有机金属试剂均稳定。脱保护可用稀酸处理。 2021/9/10有机合成与路线设计基础273羧基通常用形成酯的方法保护。常见的有转变为甲酯、乙酯、叔丁酯、苄酯等。甲酯和乙酯可以用羧酸直接与甲醇或乙醇发生酯化反府制得，又可被碱水解。5、羧基的保护 2021/9/10有机合成与路线设计基础274叔丁酯可由羧酸先变为酰氯氛，再与叔丁醇作用，或者通过羧酸与异丁烯直接作用而得。它不能氢解，在通常条件下也不被氨解及碱催化水解。5、羧基的保护苄酯可由羧酸与苄基卤在碱性条件下反应而得。它除了可在强酸性或碱性条件下水解，还可被氢解。 2021/9/10有机合成与路线设计基础275习题2-1比较下列化合物的酸性： 2021/9/10有机合成与路线设计基础2762-2完成下列反应，写出主要产物：习题 2021/9/10有机合成与路线设计基础277习题 2021/9/10有机合成与路线设计基础278习题2-3完成下列转化 2021/9/10有机合成与路线设计基础279习题 2021/9/10有机合成与路线设计基础2802-4合成习题