SS28二氮杂双环430壬烷新路线设计及关键中间体的合成 53页

分类号：UDC：R914重庆医科大学密级：硕士学位论文(S，S)一2，8一二氮杂双环[4．3．0]壬烷新路线设计及关键论文题目中间体的合成作者姓名晋继增指导教师姓名(职称、单位名称)李勤耕教授重庆医科大学药学院申请学位级别硕士学科、专业名称药物化学论文答辩年月2013年5月 重庆医科大学研究生学位论文独创性声明本人申明所呈交的论文是我本人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我所知，除了文中特别加以标注和致谢的地方外，论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果，也不包含为获得重庆医科大学或其他教育机构的学位或证书而使用过的材料，与我司工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确的说明并表示谢意。申请学位论文与资料若有不实之处，本人承担一切相关责任。学位论文作者签名：％缢埔日期：印’3·口雪·。z学位论文版权使用授权书本人完全了解重庆医科大学有关保护知识产权的规定，即：研究生在攻读学位期间论文工作的知识产权单位属重庆医科大学。本人保证毕业离校后，发表论文或使用论文工作成果时署名单位为重庆医科大学。学校有权保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和磁盘，允许论文被查阅和借阅。学校可以公布学位论文的全部或部分内容(保密内容除外)，并编入有关数据库迸行检索，可以采用影印、缩印或其他手段保存论文。保密论文在解密后适用本授权书。论文作者签名：指导教师签名：晋栏增弛钾日期：矽J3．啮．oz 目录英汉缩略语名词对照⋯⋯⋯⋯⋯．．．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．1中文摘要．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯一⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．2英文摘要⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．。3论文正文：(s．S)一2。8-二氮杂双环【4．3．0】壬烷新路线设计及关键中间体合成⋯⋯4前言⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．4第一章研究背景⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．61．路线一以吡啶二甲酸甲酯合成方法⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．62．路线二以(R。S)一1(图4)为原料合成(S。R)一1(图5)⋯⋯⋯⋯73．路线三以吡啶二甲酸为原料⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．8第二章新路线设计⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．10第三章实验部分⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．121仪器和试剂⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．122目标化合物的制备⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．13第四章图谱数据⋯⋯⋯⋯．．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．19全文总结⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．34参考文献⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．35文献综述⋯⋯⋯⋯．⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯。37致谢⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．49攻读硕士期间发表论文⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯⋯．．50 重庆医科大学硕士研究生学位论文英文缩写L-Asp英汉缩略语名词对照英文名称中文名称L-AsparticacidL-天门冬氨酸MXFXmoxifloxacinmolhgARm．PHNMRHPLCLC．MSmolesmolarhourMillilitergram莫西沙星摩尔摩尔数小时毫升克Thinlayerchromatogramphy薄层色谱Analyticalreagent分析纯试剂Meltingpoint熔点nuclearmagneticresonance核磁共振氢谱hydrogenspectrumHighperformanceLiquid高效液相色谱chromatographyLiquidchromatography—Mass液质连用Spectrometry 重庆医科大学硕士研究生学位论文(S．S)一2，8一二氮杂双环[4．3．O】壬烷新路线设计及关键中间体的合成摘要目的：设计合成莫西沙星侧链关键中间体；方法：以L一天门冬氨酸为起始原料，经过制成酸酐，酰化，闭环构建五元氮杂环，再经过手性碳上氮脱保护，再保护，酰化，得到莫西沙星侧链中间体(S)．N．苄基．N一(1一苄基一2，5一二羰基吡咯烷一3一基】丙烯酰胺。结果：得到了目标化合物，结构经过LC—MS和核磁共振氢谱确证，6步反应收率为19％；结论：新设计的路线中使用原料廉价，实验操作简单，反应条件温和。关键词：莫西沙星，L一天门冬氨酸，中间体，西弗碱 重庆医科大学硕士研究生学位论文THENEWROUTEDESIGNOF(S，S)一2，8一DIAZABICYCLO【4．3．0lNONANEANDSYNTHESISOFTHEKEYINTERMEDIATEABSTRACTObjective：Todesignandsynthesizethekeyintermediateofmoxifloxacin．Methods：Anovelintermediateofmoxifloxacin，(S)一N—benzyl—N一(1一benzyl-2，5一dioxopyrrolidin一3·y1)acrylamide，wasconstructedstartingfromL—aspartateandbenzylaminebypreparinganhydride，cyclization，deprotection，reprotection，acylation．Results：Thetargetproductwasobtainedwiththefirstsix—stepsof19％anditwascharacterizedLC．MSand1HNMR；Conclusion：thenewdesignroutewillbenefitfromcheapmaterials，convenientoperationsandmildconditions．BaseKeywords：Moxifloxacin：L-Aspartate：Intermediate；Schiff’S3 重庆医科大学硕士研究生学位论文(S，S)一2，8一二氮杂双环[4．3．0]壬烷新路线设计及关键中间体合成．▲．‘I—-刖吾莫西沙星(Moxifloxacin)是属于第四代喹诺酮类抗菌药物，商品名为拜复乐(Avelox)，最早由德国拜耳(Bayer)公司研制成功，并在1999年9月首先在德国上市【11。莫西沙星与其他喹诺酮类药物最大的不同之处是，其8位碳原子上引入了甲氧基的基团，除去了5位上的氟取代基，7位上被更复杂的双环碱基取代，正是由于这一结构特征，使它不但具有喹诺酮类药物的对革兰氏阴性(G一)菌的抗菌活性，还增强了对革兰氏阳性(G+)菌和非典型病原菌的抗菌作用，其活性比环丙沙星(Ciproflixacin)强4．10倍【2J。并且没有明显的光毒性，溶解度大，减少形成结晶尿的危险p1。oOH图t：荚西沙星结构式Figurel：Thestructureofmoxifloxacin莫西沙星的作用机制是抑制细菌拓扑异构酶II(topoisomerase儿)和Ⅳ(topoisomeraseIV)的酶活性。拓扑异构酶II是解开DNA超螺旋的解旋酶．拓扑异构酶Ⅳ分离DNA复制过程中DNA分子的子链，莫西沙星通过与酶一DNA复合体相结合从而抑制DNA的复制。拜复乐作为首个上市的第四代喹诺酮类抗菌药，截止到2009年已经覆盖了115个国家和地区，全球累计接受治疗的患者己经达到了1．165亿人次。凭其优化的分子结构、优良的品质保证和卓越的临床疗效被[DSA／ATS／ERS／GOLD和中华医学4 重庆医科大学硕士研究生学位论文会呼吸病学分会等权威指南列为抗感染推荐用药。(S，S)．2，8．二氮杂双环【4．3．0】壬烷是莫西沙星合成过程中的关键中间体，对于(S，S)．2，8．二氮杂双环【4．3．0】壬烷的制备，工业上是以吡啶二甲酸为原料，然后经过成二酸酐，酰胺化开环，闭环，二次还原，而后经化学拆分的方法得到目标产物(S，S)一2，8．二氮杂双环【4．3．0】壬烷。在此路线中要用到高压还原毗啶环，同时还要进行化学拆分，收率低，最终导致莫西沙星生产成本偏高，结构图2垡NHH吾图2：美西沙星配体结构式Figure2：Thestructureofmoxifloxacinligand传统路线都是以吡啶二甲酸为原料，经过多方改进，均未达到很好的预期效果，使得侧链的成本不能有效降低。本课题主要是想寻找一条新的合成路线，降低生产成本，最终达到减小莫西沙星的生产成本的目的。5 重庆医科大学硕士研究生学位论文第一章研究背景随着医疗技术水平的不断发展，为能获得对革兰阳性菌(包括青霉素和大环内酯类耐药的肺炎链球菌)以及厌氧菌和非典型病原体更有效的广谱抗生素，以确保覆盖需经验性治疗的社区获得性呼道感染病原体，第4代氟喹诺酮类药莫西沙星被研制并问市。莫西沙星的研制不仅解决了广谱覆盖社区获得性呼吸道感染常见原体的问题，同时还优化药代动力学参数，尤其是延长半衰期以便每天给药1次，从而提高了患者的依从性。莫西侧链(S，S)一2，8一二氮杂双环【4．3．0】壬烷的合成中，(S)．N．苄基．N一(1一苄基一2，5一二羰基吡咯烷．3．基)丙烯酰胺是很关键的的中间体，本论文主要涉及新路线的打通，反应条件的优化，以及产物中间体的鉴定。目前莫西沙星侧链的合成有三条路线。1．路线一以吡啶二甲酸甲酯合成方法如图3所示：／＼一吝：§9二o|：委p一@、y一∞-＼／r7一I。Figure3：Syntheticroute1ofmoxifloxacinsidechain／f1／。人丫。丫O；一≯＼。议飞。丫O，一几矿。／_／。■～。◇。 重庆医科大学硕士研究生学位论文反应条件：a)metanolo，HCI，24h／A；b)Pd／C，HE，T：60℃；C)Ac20，Toluene，TEA,DMAP,25℃：d)CAL—B，Water,256C；e)HCI，riflusso；0anidrideacetica,AcOH，lh／A；g)benzilamina，toluene，80—85，3h；h)HCI，riflusso，7h；i)LiAlH4；THF,3h／A；i)1．Pd／C，H2，T：60。C，2．distillaz．80℃，10mbar路线l中，以吡啶二甲酸为原料，先酯化、还原得到消旋体的二甲脂，然后氨基的酰化，选择性的水解分离消旋体，得到5，再水解出邻二羧基，乙酸酐酰化构建五元酸酐环，用苄胺与五元内酐反应，得到了N取代的二酰亚胺8，最后分步还原脱苄得到目标物。该路线长，反应中六元环上N反复酰化，去酰化，操作繁杂，原料浪费严重，不适用于大工业生产。2．路线二以(R．S)一1(图4)为原料合成(S，R)一1(图5)图4：(＆S)一1结构图5：(S，R)一1Figure4：Thestructureof(R，S)．1Figure5：Thestructureof(S，R)一1MarcoPailavicini[5I等报道了一种以对映体为原料循环分离出(S，R)一I，路线如图6所示： 重庆医科大学硕士研究生学位论文图6：莫西佣链路线2b————■．-O0Figure6：Syntheticroute2ofmoxifloxacinsidechain反应条件：a)NaDCC(1．14equiv)toluene／water20。，20。C：b)TEA(Iequiv)，30’，20。C：C)H2(1lbar)．5％Pd／Cbutylacetate，50。C16h路线2是一种将(R，S)一l异构化，通过循环的方式，将(S，R)一1分离出来，此路线只能算是一种对不能药用的异构体的再利用过程，不能从根本上解决莫西侧链的成本问题。3．路线三以吡啶二甲酸为原料TakemuraMt6I，PetersenUt7l报道了第三种合成路线如图7所示：8 重庆医科大学硕士研究生学位论文图7：莫西侧链路线3Figure7：Syntheticroute3ofmoxifloxacinsidechain反应条件：a)Ac20；b)PhCH2NH2；C)Ac20；d)Pd／C，H2；e)LiAIH4：f)L一(+)一酒石酸／D．(一)一酒石酸：g)Pd／C，H2此方法以吡啶二甲酸为原料，经过脱水成酸酐，苄胺氨解，环合，还原吡啶环和羰基得到6，然后在用酒石酸拆分，脱苄得到8。目前工业生产使用的是路线3，但由于路线3生产过程中要拆分，损失20％一30％I引，大大增加了生产成本，最终导致莫西沙星生产成本偏高。哗 重庆医科大学硕士研究生学位论文图8：莫西沙星倒链结构分析Figure8：Thestructureanalysisofmoxifloxacinsidechain然后对结构进行拆分BnHN妒-+I弋＼NHNBn—————，H2NOOH图9：莫西沙星倒链拆分路线Figure9：Thesplitrouteofmoxifloxacinsidechain通过上面分析，可以先构建五元吡咯环，然后再构建六元吡喃环，对此，(S)·N一苄基一N．(1．苄基．2，5一二羰基吡咯烷一3一基)丙烯酰胺是其中关键的一个中间体，如图10肜＼H父洲。 重庆医科大学硕士研究生学位论文H2NO图10：(S)-N．苄基．N．(1．苄基．2，5．二羰基吡略烷-3．基)丙烯酰胺结构Figure10：Thestructureof(S)-N·benzyl—N一(I—benzyl·2,5·dicarbonylpyrrolidin-3-yi}acrylamide综上分析和文献调研⋯引，确定如下路线1)PhCHOAc20HCOOHOH人NH—·—---------···------—---—--I卜2)H2HN．H4吉nO62～BnPhCH2NH2————-———————————}HBrOH～Bn_OHOjO5BnO7～Bn图11：(S)一N．苄基．N．(1一苄基．2，5．二羰基毗咯烷．3一基)丙烯酰胺合成路线OjFigure11：Syntheticrouteof(S)-N-benzyl-N—fl·benzyl一2,5-dicarbonylpyrrolidin一3一y1)acrylamide11¨nu几oj人H丘 重庆医科大学硕士研究生学位论文1仪器和试剂第三章实验部分实验中使用常见的仪器及结构检测的仪器见表l；而实验过程中使用的试剂和原料见表2。表1：实验用仪器TableI：Usedapparatusinexperiments12 重庆医科大学硕士研究生学位论文实验室使用的其他常用试剂都是从重庆川东化工有限公司购买，均为AR级。2目标化合物的制备2．1(s)一Q一甲酰胺基丁二酸酐合成(2)袁3：合成2的原料和试剂量Table3：Theamountsofmaterialinsynthesis2操作过程：将乙酸酐(115．Og，l127．0mm01)加入500ml三颈瓶中，缓慢滴加甲酸(36．09，788．9mm01)，lh加毕，室温搅拌2h，加入l(50．09，375．7mm01)搅拌，控制温度在45—55℃之间保持5h，冷却至室温，加入甲苯75ml，搅拌15min，过滤，用甲13 重庆医科大学硕士研究生学位论文苯50ml洗涤3次，滤饼减压干燥，得到2白色固体物(47．329，收率88．1％，mp．127．0-129．3。C。)结果与讨论：在本步实验中，温度是最主要的控制条件，温度高于60℃会导致杂质增多，颜色加深，不能简单通过结晶的方法得到产物，温度也不能过低，低于30℃会使得反应变慢，脱水不完全，结晶产物固体分散度不好。2．2(s)一4-苄胺基-2-甲酰胺基一4一氧代丁酸和(s)—4-苄胺基-3-甲酰胺基一4-氧代丁酸合成(3，3、)表4：合成3、3、的原料和试剂量Table4：Theamountsofmaterialinsynthesis3、3、操作过程：将2(47．39，330．7mm01)加入1000ml单颈瓶中，加入无水乙醇500ml，搅拌，冰浴下缓慢滴加苄胺(39．09，363．8mm01)，反应液逐渐溶解，20min滴毕，反应液澄清，搅拌5min开始出现絮状物，撤去冰水浴，室温搅拌过夜。反应液减压浓缩，用5％NaHC03水溶液555ml溶解，搅拌30min，用乙醚100ml萃取3次，收集水层，在冰浴下浓盐酸酸化(pH=4)，有白色固体产生，保持冰水浴2h．过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得到白色固体粉末(51．49，收率62．1％)。结果与讨论：在滴加苄胺的初始阶段反应放大量热，需要慢慢滴加，并冰水浴降低温度。反应后产物会慢慢析出，反应液会变粘稠，加少许无水乙醇稀释，后处理时先用弱碱使产物羧基离子化而溶于水，用乙醚萃取出未反应完全的苄胺，然后再酸化使产物析出，过滤出产物。14 重庆医科大学硕士研究生学位论文2．3(s)-N-(1-苄基一2，5一二羰基吡咯烷-3-基)甲酰胺的合成(4)表5：合成4的原料和试剂量Table5：Theamountsofmaterialinsynthesis4操作过程：将3(3、)(51．89，207．2mmoi)，乙酸酐(317．09，3107．3mm01)加入三颈瓶，搅拌，置换氮气，加热保持90．95℃2h，停止加热冷却至室温，减压旋去乙酸酐和乙酸，加甲苯共沸3次，减压浓缩得到深棕色油状物，乙酸乙酯／异丙醚两次结晶得到白色固体(32．29，纯度98．7％，收率66．9％)【HPLC归一化法：色谱柱ODS柱，4．6mm×150mm(5pm)流动相乙腈一水(40：60)，检测波长254llm，流速lml／min，柱温35℃】。结果与讨论：用氮气置换，可以使反应液颜色变浅，温度控制在90一95℃2h，温度不能过高，过高会使产物收率降低，且结晶更困难，得到的产物纯度也变低，时间延长会使反应液颜色加深，收率降低。通过反应条件的优化，90一95℃2h是最佳反应条件。在结晶时，异丙醚的用量直接与收率相关，过多会使固体又变成油状物，过少会使产物析出不完全，收率会降低。2．4(s)-3-氨基-1一苄基吡咯烷一2．5一二酮氢溴酸盐酸盐的合成(5) 重庆医科大学硕士研究生学位论文操作过程：将4(5．Og，21．5mm01)加入100ml水中，调pHl，搅拌，加热保持温度50—55*C3h，反应液澄清，减压旋干水，无水乙醇共沸3次，减压旋干得到黄色固体，加入CH2C1280ml，搅拌打浆，过滤，滤饼用CH2C12洗涤2次，得到白色固体，干燥后重4．99，收率80．1％。结果与讨论：实验中使用的是氢溴酸，通过实验发现氢溴酸脱去甲酰基的效果比盐酸好，50—55℃一个小时，反应液完全澄清，但是TLC检测扔会有少量的原料，继续反应2h，原料反应完全。后处理中减压旋干水，并用无水乙醇带水3次，得到的产物是淡黄色固体，用二氯甲烷打浆，过滤并用二氯甲烷洗涤，重复2次，得到白色固体。2．5(s)-1一苄基-3-(苄胺基)吡咯烷一2．5一二酮的合成(6)袁7：合成6的原料和试荆量Table7：Theamountsofmaterialinsynthesis6 重庆医科大学硕士研究生学位论文操作过程：将5(4．89，17．0mmoi)，无水乙醇150ml加入反应瓶，搅拌，加入DMAP(2．39，18．7mm01)，反应液迅速澄清，置换氮气，室温搅拌30minj滴加苯甲醛(2．Og，18．7mm01)，室温搅拌5h。加入Pb／CO．59(10％的量)，氢气置换，室温反应12h。过滤，滤液减压浓缩，得到油状物，静止析晶(乙酸乙酯／乙醚)得白色固体3．39，纯度96．1％(HPLC归一化法，条件同上)，收率：65’3％，mp．59．8—60．90C。结果与讨论：本路线中伯胺的苄基保护，使用的是苯甲醛与伯胺反应生成西弗碱(Schiff’Sbase)，再氢气还原得到单苄基的仲胺，只所以没有使用氯苄或者溴苄是因为这两个与伯胺反应会生成两个苄基保护的叔胺，产生混合胺【13I。实验中反应原料是伯胺的盐酸盐，在与苯甲醛反应前先是用DMAP将伯胺游离出来。由于苯甲醛容易被氧化成苯甲酸，因此，使用前苯甲醛应先处理后重蒸，实验过程中尽量减少与氧气的接触，用氮气置换。在还原西弗碱时是用的10％Pb／C，曾尝试用5％Pb／C，但反应速度变慢，而且反应不完全。反应过程如图12图12：苄基保护反应机理Figure12：ThereactionmechanismofbenzylprotectionNB“ 重庆医科大学硕士研究生学位论文2．5(S)一N-苄基—N_(1一苄基一2．5一二羰基吡略烷-3-基)丙烯酰胺(7)袁8：合成7的原料和试剂量Table8：Theamountsofmaterialinsynthesis7操作过程：将6(2．09，6．8mm01)，二氯甲烷40ml加入反应瓶，搅拌，加入三乙胺(0．89，7．5mm01)，冰盐浴降温至一10。C，滴加丙烯酰氯(0．79，8．1mm01)，保持在．5"C以下，反应3h，TLC检测反应毕，反应液中加入冰水40ml，搅拌，分取有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，依次用酸水、饱和NaHC03水溶液、饱和食盐水洗涤，收集有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，得到淡黄色油状物2．79，柱层析得到无色油状物，放置后固化，干燥称重2．49，纯度98．3％，收率：99．2％，mp．89．2．91．4。C。结果与讨论实验中用到丙烯酰氯，刺激性极强，需在通风厨中进行，酰氯滴加过程中要低温，同时要加三乙胺作为缚酸剂。后处理过程中酸洗、碱洗除去三乙胺和丙烯酸。目标产物经过正向手性柱检测，未发现有消旋现象。 重庆医科大学硕士研究生学位论文第四章图谱数据对实验得到的产品进行纯度测定(HPLC)及结构确认(MS和IH·NMR谱)。1(s)一N一(1一苄基一2．5一二羰基吡咯烷一3一基)甲酰胺(4)HO)O6．7ChemicalFormula：C12H12N203ExactMass：232．08MolecularWeight：232．24m／z：232．08000．0％)，233．0903．2％)，234．09(I．5％)图13：4的结构和氢编号Figure13：Thestructureof4andnumbersofhydrogen1．1色谱条件：色谱柱：大连依利特色谱柱ODS柱，4．6mmxl50mm(5lam)流动相：乙腈／超纯水比例(40／60)检测波长：254nm流速：lml／min进样量：20“L溶剂：甲醇4出峰时间：7．719min19 重庆医科大学硕士研究生学位论文mV1DetAChl／254nmDetectorAChl254nmP础Ret．TimeAseaHeiStArea％Hei出％l2．365187808980．3300．23322．5582231968650．3930．22433．8恐3218510110．565O．26245．8671009690．018≥7．135136769740．互|o0．25367．719558793438119398．05298．880713．74739711270．0700．033822．88918981372D．333O．097To词569893238551lloo．000100．∞O图14：4的如PLC纯度图谱Figure14：TheI-IPLCpurityof41．2液相一质谱(LC_MS)图 重庆医科大学硕士研究生学位论文悬，、一～。／一)『∑∑一～～～⋯——一⋯～～～～～。基足¨f、、一／＼．、～～～一～】j±§五§m，、wD’^w驯d臂叮h·210rn{EALCJ"．CSJB"如吣^了删AlU～怍11，’∞o)舞n}1．，t—Hs信号：Ms班TIC，}isFile，ES-2LPI,PosrScan，Frag：50I“SCjJI—P。通过瓣蜂的上举郝平均所德的光谱。嗓裔截止：t000读数。可报告的离子丰囊：>lo％。攥留隧阀{糙j分子餐淞西段壤离子2．885"／165546255．15：250．3SI2髓．1,5Z2{7．15Z23专．三S：233．i5三’埘sDlS踅．C孵学：P16：2§筻：f!地0辩汪I：e燃强麟Aa爿珏{11{03010二龟P∞．Sc扪Fr型J：!：’|sC盎NP_二，X醯：Z321F,ji1e二I。：∞j甑⋯卜’C二一；e二1∞20D3。040D500霞O7。0_：卧l§秆4的液相．质谱图]PIglll聪15a：TheLC-MSof4正离子模式：m／e实测值233．IO[M+H]+，255．15[M+Na]+，250．15[M+NH4]+21 重庆医科大学硕士研究生学位论文Hs信号：MSD2TIC。MSFile，ES-API，Neg，sc姐，Frag：50，”5CAN—N”通过砖蜂的j二毕部警均所褥绚日卺谌．噤评截止：1000渡敲。阿撮凌的离子率度：>lot。保留畦阔(Ms}分于曩璐瞬积或辫子2．e902{2215227基．】OZ277．iO芏231．：eZ●·MS02S筏t腿=：．229：207’。f三址{：撼12。∽糊越啉}㈣03。￡{圣∞}，¨骘1s溉F唧s0·乓c札舻№：l雠4=75j：如j!f．．i25-0二l∞I‘。。12南‘。。’3如’’’’4&‘’。。5如。’。’6南。。’’7b’’’’1。；；图15b：4的液相．质谱图Figure15b：TheLC-MSof4负离子模式：m／e实测值231．IO[M-H】一，277．10口订+HCOO】一1．31HNMR(溶剂：DMSO)；T：矗lSiO!。ii—。0iSi寰≈舞B#i蠢霉a^箍≈t0，o二毯：iz盘坳jt=J；-"jl§{巷罄善等=*#$皇m毒Z；莘嚣癣S参S誊1∞置越乏譬jj"～fq℃$事尹17f=：Pj!≮。⋯⋯曩～1『!_j■￥●一口f’图16：4的核磁共振氢谱图Figure16：The1H．NMRof4．r|Lrr王一王一rrr一一一．rr一冒=|寸0上 重庆医科大学硕士研究生学位论文图谱解析：2(s)-3-氨基-1-苄基吡咯烷一2，5一二酮氢溴酸盐酸盐(5)●HOChemicalFormula：CIIHl2N202ExactMass：204．09MolecularWeight：204．23m／z：204．09(100．0％)，205。09(12．7％)图17：5的结构和氢鳊号Figure17：Thestructureof5andnumbersofhydrogen2．1色谱条件：色谱柱：大连依利特色谱柱ODS柱，4．6mm×150mm(5p．m)流动相：乙腈依H：P04(pH4．2)比例(20／80)检测波长：23Inm流速：lml／min进样量：20旺溶剂：纯净水5出峰时间：4．677min 重庆医科大学硕士研究生学位论文’矗1Det．AChl．,"231rlrriDetectorAChl23lllnlPeaklable0晕：；．Cr扩^Pcak：Ret．TimemeaHei出mcaooHcl2llPol!：!S4719602720635S：4．O‘：196084386697j39：j16883099．0I：6558l3259n钉徊0n04l王．1j二66958j’0{r}315056612．S028150634296638375665617．767212672109401nnl144二Iota】21240672758418100．0001000002．2质谱(Ms)图图18：5的HPLC纯度图谱Figure18-TheHPLCpurityof524 重庆医科大学硕士研究生学位论文2．8771803420259．王5工246．王5工238。王0工237．王5工205．20工108．20工‘MSDlSPClime：2818：203；gi：过C聚S；{2誊D式i蛊馨AlLA』5-111103DEs．API．P(8S,+an：}『flg∞．2SCAN—P”如一20一}0哺．。；^‘U一。‘I’JI。I’lJ。I。lI‘I。Il‘I。II。I‘II。{。o200300400500600700耐j图19：5的质谱图Figure19：TheMSof5m／e理论值204．2，实测值205．20[M+H]+2．3"HNMR(溶剂：D20)图20：5的核磁共振氢谱图Figure20：The1H．NMRof5 重庆医科大学硕士研究生学位论文图谱解析：3(s)一1-苄基-3-(苄胺基)吡咯烷-2，5一二酮(6)5．6NH4ON0ChemicalFormula：CIsHlsN202ExactMass：294．14MolecularWeight：294．35m／z：294．14(100．0％)，295．14(19．8％)，296．14(2．4％)图21：6的结构和氢编号Figure21：Thestructureof6andnumbersofhydrogen3．1色谱条件：色谱柱：大连依利特色谱柱ODS柱，4．6mmxl50mm(5pm)流动相：乙rift／超纯水比例(60／40)检测波长：254nm流速：lml／min进样量：20此溶剂：甲醇6出峰时间：7．087min 重庆医科大学硕士研究生学位论文0．0255．O7．510．O12．515．017．51Det。AChl：254nmDe忙ctol+A(hl254ranPeak-l"able20．OmirlPeak=Ret．TmleA1’oaHeight?a"ea?oHei空．ht。ol3．93了2790S135404420．1904．6lS50143了】Sl0．-941．0065．1Sj117381820O．t860．255．1’．08"7611976369135796．88596．880S．0381291915871．}’f}气fI、116R{弓{2802031二1O．444(}．．．1379．3732460531070．3900．-135S9．608171952206O．2720．309o11．0"70134909650．二H。0．1j51011．568】075092401701)，l二9Togal奄3】O)jj了136’、100．000图22：6的HPI_,C纯度图谱F遮ure22：TheHEll2purityof63．2液相一质谱(Le-M$)图2"1 重庆医科大学硕士研究生学位论文辩魏J佑愿：蜂已手动襁分300∞00二，蓉／^l250000B=?j2000008二?＼150∞00二f＼10003-30j?＼500000：／!e二～⋯～——～一一～．。，，7一．＼＼～一)一。。o15_。。。{1～。1ls～～±。一’忐～～§。。。。315～～j～～{三’。。。；VW0}A．Wa蚝蚝ilg蜘：2’Om(E．让CMS612∞ATp^CQYKDUl-D}mAU二皇2000jjd1750{，1500{／1250{1∞OjfJ7soj；500j250jfI’’。‘如’。。’{。～。1名～。‘j。’。。215一～§。～。如。’’。▲。‘。11名一。0璐信号：．NL．sDlzzc，MSFile，ES-APItPos，Scan，Frng：70．”$CA埒一P’通过对蟪的．t毕部平均所镪的毙谶。嗓裔截il二：1000读赦。碍搬嚣赞浅学书壤：>lol。保留时渊l潞j分予懿淞两积或离予3。30e￡{{￡{￡28295．20：295．20Z*MSDtS鲇．tWe=3．131：3．430dE吐CMS61鞠忙辑A℃OVK【巍f{一．DEs．API，Pos。S馏1。Frag：70，”SCA也P"：●f●镩0一‘；‘：Mix：二．9芤84e+9C6●{∞一60一40一●{●"2。一●O一．。IL。"幻茹D3b{60如8南l。：图23：6的液相．质谱图Figure23：TheLC—MSof6m／e理论值294．14，实测值295．20[M+H]+ 重庆医科大学硕士研究生学位论文3．31HN腿(溶剂：CDCI。)。．．一1．．．．：．．．．。．，．．：．．-+t●r‘．，。l．j．，甲；叶叮=．；卜=1—■f●j-St8’I_H^●图谱解析：图24：6的核磁共振氢谱图Figure24：The1H．NMRof64(S)-N-苄基-N-(1一苄基-2，5---羰基吡咯烷一3一基)丙烯酰胺(7) 重庆医科大学硕士研究生学位论文0N9·10ChemicaiFormula：C21H20N203ExactM【ass：348．15MolecularWeigh：348．40m／z：348．i5(100．O％)，349．15(23．1％)，350．15(3．3％)图25：7的结构和氢鳊号Figure25：Thestructureof7andnumberSofhydrogen4．1色谱条件：色谱柱：大连依利特色谱柱ODS柱，4．6mm×150mm(5gm)流动相：乙腈／超纯水比例(40／60)检测波长：254nm流速：lml／min进样量：20此溶剂：甲醇7出峰时间：6．499min 重庆医科大学硕士研究生学位论文信哮王：OAmA，Sig=254，4Ref=360，i00峰探留时涧焱溅磬【min】一一一一l一一一一一一一l一一一一l王2．266VB23．325BV33．631VV45．§04VB56。499BV{617．羔28MM78．王71BB8s}．c}4SBV§9．395VB1e王O．528BB1王23．258BB，啄疆：蜂宽【min]0．2478O。27280．224￡O．王2330．2472{≥．王558O．王834e．20740．王7980．2354e．S0岳3蜂巍积蜂嵩[mAU鲁s】fmAU】一一一一一一一一一一l一一一一一一⋯一l王44．萼16847．39554≥1．兮28王34．242％748．520533．002074辱．王36475．520975．王7980e42089．王王108286．7323e32．王毒23133．(}864298．S56SE5巧．238．7278．2垂7S430．辱776三2．6525《2．452218。464583．577王32．425735．27120e4二§59．S22垂0峰蕊积％O．274j。0．17《4O．09200．083798．2660l≥．5乓40O．0￡王e0．0若28O。三87eO．王C670．王《84===：===：：==============：=：=：======：===：=：====：：：搬侮结求图26：7的卸PLC纯度图谱Figure26：HPLCpurityof7 重庆医科大学硕士研宄生学位论文4．2液相一质谱(LC舶)图。MS0SPCtqme．=45274694ofE：_-LCMS612承DATAlCOYK)02DES-API，Pos，Scan,Fra9：70，”SCAN_P“《100—‘C【xax：i{÷：i{80一●60一40一●120一0一．【。。．。．。．．．’j南’’’‘2南’’’’360’’’’460’’’’560’’’‘粕’‘’’7南一，：图27：7的液相．质谱图Figure27：TheLC-MSof7m／e实测值349．2【M+明+，366．2[M+NI]4]+ 重庆医科大学硕士研究生学位论文4．31洲胀(溶剂：CDCl。)t茧篮；；j谥谬懿量毽茹{茹芝蠢鼗谬苗毛澎r谶；誉蓄⋯一『删丁’珂!：虿T：?”“”“⋯。“’”‘‰¨11丁图28：7的核磁共振氢谱图Figure28：ThelH-NMRof7图谱解析：氢位置编号化学位移6(ppm)峰型氢个数1-2345．67．89．102．66-2．963．92．3．996．51．6．606．49．5．724．60-4．704．73_4．85mtddmdd2l12苯环氢7．20．7．43-m10 重庆医科大学硕士研究生学位论文全文总结本文以L．天门冬氨酸为原料，经过6步反应成功合成(S)．N．苄基．N．(1一苄基一2，5．二羰基吡咯烷．3．基)丙烯酰胺关键中间体，反应条件温和，操作简单，路线具有首创性。后续实验在进行Michael加成中，羰基a位加成困难，通过平行实验对使用的碱、溶剂、温度进行了初步探索，确切数据信息还需要进一步研究，本课题为下一步莫西侧链的合成奠定了基础，提供了新的研究思路。 重庆医科大学硕士研究生学位论文参考文献【l】刘九雨，郭慧元．光谱高效新喹诺酮类抗菌药莫西沙星【J】．国外医药一抗生素分册，2002，23(6)：274．278．[2】郑虎．药物化学【M】．北京：人民卫生出版社，2007，297．307．[3】马越．氟喹诺酮抗生素的发展【J1．国外医学药学分册，2001，28(4)：240．292．【4】MotterleR,ArvottiG,BergantinoE,eta1．Synthesisof(4aS，7aS)-octahydro—lH．pyr．rolo[3，4·b]pyridine[P]．WO：2010100215，2009-03-04．[5】PallaviciniM，BolchiC，FumagalliL，eta1．HighlyefficientracemisationofakeyIntermediateoftheantibioticmoxifloxacin[J1．Tetrahedron：Asymmet叫，201l，22(4)：379—380．【6】TakemuraM，KimuraY，MatlsuhashiN．Bicyclicaminederivativesofquinolonesassinglestereoisomers，usefulasantimicrobials[P]．EP：603887，1994．06—29．[71PetersenU，KrebsA，SchenkeT，ela1．Preparationof(diazabicyclononyl)quinolo．nesandrelmedcompoundasantibacterials[P]．EP：550903，1993．07．14．【8】KimND，MoonYH，LeeKI,eta1．Improvedmethodofpreparing2-(S)．amino．4．P．henylbutyricacid[P]．WO，2003020687．2001—09．04．[9】9OnoT，SatoH．Methodsformakingopticallyactive3-aminopyrrolidine．2．5．dionederivativeandopticallyactive3-aminopyrrolidinederivative[P]．EP，1236716．2001．02一19．[10]WitiakDT，Muhi-EldeenZ，MahishiN，eta1．L(S)一andD(R)一3一Amino．L．phenylpyrr．olidines．StereoselectiveAntagonistsforhistamineandacetylcholinereceptorsinvi．tero[J]．J．Med．Chem．，197l，14(1)：24．30．【lI】WitiakDT，VishnuvajjalaBR,CookWL，eta1．3,4·methylenedioxyphenyI—isopro—pyIidenedioxyphenyl，andbenzyl—Substitutedchiral2-Aminosuccinimidesand3一a．minopyrrolidines．StereoselectiveInvestigationsofPotentialanti—parkinsonian．antipsychotic，andanticonvulsantactivities[J]．J．Med．Chem．，1977，20(6)：801．805． 重庆医科大学硕士研究生学位论文[12】DunnPJ,HanerR，RopoportH．Stereoselectivesynthesisof2，3一diaminoacids一2，3．diamino-4-phenylbutanoicacid[J]．J．Org．Chem．，1990，33(17)：5017．5025．[13】闻韧．药物合成反应【M】．北京：化学工业出版社，2007，70．74．【14]WatanabeM，NakatouT，TakeharaJ,eta1．ProcessforproducingopticallyactiveIH．3-aminopyrrolidineandderivativesthereof【P】．EP，l188744．2001．08—24．[15】MatsuiH，KobayashiH，AzukizawaS,eta1．NovelHeterocycliccompoundandmedicinalusethereof[P】．EP，1403253．2002—05-27．[16】WitiakDT，SethSK，BaizmanSL,etai．Para·SubstitutedN—Acetyl—L(S)一and—D俾)一a-amino—N-phenylsuccinimideasnandglutarimides．SubstituentEffectsonStereo．selectiveAnticonvulsantActivity[J]．J．Med．Chem．，1972，15(11)：ll17一I123．【17】YenVo·Hoang，C6cileGasse，MichelVidal，eta1．EfficientsynthesisofN—benzyl．3-aminopyrrolidine一2，5一dioneandN—benzyl一3一aminopyrrolidin一2一one[J】．Tetra．Lett．，2004，45：3603-3605．[18】MotterleR，ArvottiG,BergantinoE,eta1．ProcessforproducingIH-3一Aminopyrr—olidineandDerivativesthereoqP]．US42523．200l一08—21． 重庆医科大学硕士研究生学位论文文献综述有机合成中的schi仟。Sbase反应C=N键长约0．124～0．128nm，偶极矩约0．90D。有顺(Z)．、(E)一两种构型。给一R一／C＼／o№-／c／O№H一夕一限定。R、R’其中一个为芳基的稳定的晶体，Fh于平衡偏右，制备相对容易。当一个有Q一氢的醛、酮与一个仲胺反应时，因为所加成的产物的氮原子己经无可消除的氢原子，所以不能形成西弗碱，而是以另一种方式失水，生37 重庆医科大学硕士研究生学位论文+冬3一矿＆在制备烯胺时，加一个强脱水剂，可以使反应进行的很完全。常用的仲胺是一些环状胺，如六氢吡啶、四氢吡咯、吗啉等。(_)H一吗啉四氢吡咯o+0卫羰基是一个极性不饱和的基团(碳带部分正电荷，氧带部分负电荷)，因此容易和一些试剂发生加成反应，反应时，一般是，试剂中带负电荷的部分首先向羰基发动亲核进攻，结果是：试剂中带负电荷的部分加到羰基碳上：试剂中带正电荷的部分则加到羰基氧上，这是醛、酮的很重要的一大类反应。不同的醛、酮与同一种亲核试剂反应时，反应活性有差异，例如，在脂肪族醛、酮系列中，反应活性次序是：0llH——C——HOgO>R——C——H>R——C——CH3>R——芒——R，甲醛醛甲基酮酮可以从以下两个方面来解释上述活性次序。(1)电性因素，因为烷基是给电子基，与羰基相连后，将降低碳的正电性，因而不利于亲核加成反应。。＼一＼一 重庆医科大学硕士研究生学位论文(2)立体因素，当烷基与羰基相连后，不仅降低了羰基的正电性，同时也增大了空间位阻，也不利于亲核加成反应的进行。芳香醛、酮系列，主要考虑芳环上取代基的电性效应。芳环上的吸电子基，使羰基的碳的正电性增加，活性增加：给电子基使羰基碳上的正电性降低，活性也就降低。例如：02NCH0>HaCCHO在醛酮类亲核反应中，合成schiff"sbase的反应醛的活性对与酮比较高，这里主要介绍醛与胺的反应。西弗碱的合成1．芳香醛类与胺类反应1．1芳醛与芳胺的反应＼oMgS04，CH!Cl!N，．√口＼由于西弗碱的反应要脱去水，实验中用干燥DCM作溶剂，苯甲醛易被氧化，要用氩气保护，冰浴下递加对甲氧基苯胺，搅拌30min，加入无水硫酸镁除水，移去冰浴，室温搅拌反应2h，过滤，滤液室温减压浓缩，得到类白色固体粉末，乙醇溶解，水浴加热80℃，加入热水搅拌，冷却至室温，然后冰浴搅拌2h，过滤得到目标物，收率88％l¨。刘红霞等【2J以芴单体为原料合成了一种新型含芴类SChiff碱 重庆医科大学硕士研究生学位论文芳香醛与芳香胺的反应得到的产物比较稳定，易于得到。1．2芳香醛与脂肪胺的反应对于脂肪胺类的，以最简单的甲胺为例／在甲胺的水溶液中(40％W／W)，加入新苯甲醛，室温搅拌，反应液放热并变为白色乳状浑浊，反应搅拌过夜(15h)。乙醚萃取，分取有机层，K2C03干燥，过滤，滤液减压浓缩，残留物蒸馏(bp99-100*C／25mm)得到无色透明液体目标物，收率95％t3l。对于长直链类【引、环烷类【5J的脂肪胺则反应难度增大，需要加热回流。CHO+H2N小√＼霉在无水苯中加入正丁胺和苯甲醛，加热回流30min，然后改成蒸馏，直到温度到loo℃，残留物大部分是目标产物。 重庆医科大学硕士研究生学位论文c6HitNH2,toluenefunux在氮气保护下甲苯做溶剂回流l6h，减压浓缩，石油醚／--氯甲烷重结晶得到目标产物。对于氨基酸类的含有羧基的化合物，其反应应在弱碱性水溶液中进行，使羧基离子化。一艾。叩c洲呈¨人NH。黧COOHⅦ。将原料用蒸馏水溶解，在冰盐浴下降温到10*C以下，用40％的氢氧化钠水溶液调溶液pH呈弱碱性，然后再在5。C以下加入40％氢氧化钠水溶液碱化，剧烈搅拌，保持5"0以下加入苯甲醛，反应液为乳状物，在O．5℃反应过夜，过滤，冰水洗涤，然后乙醚／EF醇2：l洗涤，然后乙醚洗涤直到无色，减压干燥得到目标产物【6l。1．3芳香醛与氮杂环胺的反应在氮杂环中，具有不同胺的基团时，不能简单的用氯苄或者溴苄的方法进行胺的苄基保护，因为氯苄和溴苄不具有选择性，可以用生成西弗碱再氢化还原的方法选择性的对胺烷基化。 重庆医科大学硕士研究生学位论文OPd／C—1F斗Et3N，MeOH50℃——————————j■’洲⋯≮二《在四氮唑胺和三乙胺的无水甲醇溶液中滴加新甲醛，加热至50℃，反l5min，冷却至室温，转移至高压釜中，10％Pb／C加入反应液，通入氢气，500psi反应18h，过滤，滤液60度减压浓缩，固体物用热水研磨均匀，用20％的盐酸调到Ph3，冷却至室温，收集固体物，水洗后室温减压干燥，得到目标产物，收率80％p1。PeterWipft81等报道经过西弗碱过程的的苄基保护02NOMe／OTBDPsMNH2eoocHoNaCNBH3，MeOH84％02NOMe／OTBDPS—，PMBNHWang等【9】以呋喃胺与芳香醛为原料合成了新型的西弗碱，并能与金属锰形成配合物。R．n≥：C2H5ArCHO／CH3COOHNH21甄5—1．4芳香醛与羟胺反应N一--CHRCI：旷：母人心NiN＼．／N∥＼z工一 重庆医科大学硕士研究生学位论文BuckJCtl01报道了二甲氧基苯甲醛与盐酸羟胺的反应OHNH．,OH‘HCIEtOH，H，O————————·—-：———◆N——OH将藜芦醛加入95％乙醇溶液中，把盐酸羟胺溶于水并与藜芦醛混匀，氢氧化钠的水溶液碱化，室温反应l。5．2h，加入冰，并用二氧化碳饱和，醛肟为油状物，在冰箱中静置过夜结晶，过滤得到固体产物。脂肪醛类与胺的反应2．1脂肪醛与脂肪胺的反应脂肪醛胺形成的西弗碱与芳醛胺西弗碱相比稳定性较差，易分解。Vincent[¨1报道用苯乙胺与乙二醛反应得到二西弗碱里!型些坠◆>八≤NH：————三{i；己i：一Ph／＼Ph在二氯甲烷溶液中加入乙二醛，通入N2气保护，缓慢加入无水硫酸镁作为除水剂，室温搅拌15min，缓慢滴加2倍量的苯基乙胺，反应液室温搅拌过夜，过滤出硫酸镁，滤液减压浓缩，再高真空减压干燥lh，得到橘黄色油状目标产物，收率：98．0％。StorkG111I报道了一定全与正丁胺反应制的西弗碱卜BuNH一_"—舔矿 重庆医科大学硕士研究生学位论文将丁胺加入反应瓶，置换氮气3次，将异丁醛放入滴液漏斗，开始缓慢滴加异丁醛，滴加一半后快速滴加另一半。反应液变乳状浑浊，室温反应lh，水层吸管吸出，然后加入过量的无水碳酸钾，过滤，蒸馏得到目标产物，bp．50"C(75mm)，收率50％。2．1脂肪醛与芳香胺反应HansM【13I报道以均三甲基苯乙胺与乙二醛反应在异丙醇中加入2，4，6一三甲基苯胺，将乙二醛用去离子水和异丙醇稀释摇匀，加入反应液中，室温搅拌24h，数分钟后出现亮黄色的固体，并逐渐增多，24h后过滤悬浊液，产物用去离子水洗涤，40"C减压干燥，直至恒重，得到亮黄色的固体产物，收率91％。2．3脂肪醛与羟胺反应BousquetEW【‘4l报道在水中盐酸羟胺与脂肪醛的反应O普NH,OH}’HCI＼／＼／＼八H争＼／＼／＼人H反应体系为水，碳酸钠做碱，反应结束后蒸馏得到产物。罟(№ 重庆医科大学硕士研究生学位论文西弗碱其他的研究研究发现，西弗碱具有非常好的生物活性，而且很多均具有抑制细菌、杀灭细菌、调节植物的生长等活性，其中有些还具有抗肿瘤、抗病毒的作用D5-181：西弗碱与钴、镍和钯制得的配合物常作为催化剂使用【19l；用二茂铁甲醛和苯二胺合成的西弗碱配体形成的高聚物具有半导体的特性【201：在分析领域，schiff碱可以作为金属离子的良好配体，对金属离子进行鉴别、鉴定以及定量分析f2I|；某些芳香类的西弗碱还能延缓铜腐蚀，成为铜的缓蚀剂。小结通过选择不同的胺和醛，得到结构各异，性能不同的配体和中间体，改变合成方法，合成出更加新颖的化合物，对其性质和用处和构效关系进行研究，让西弗碱的理论研究更好更直接的应用到生活中。 重庆医科大学硕士研究生学位论文参考文献【1】DanheiserRL，OkamotoI，LawlorMD，eta1．Generationand[2+2】Cycloadditionsofthio-substitutedketenes：trans-l-(4一methoxyphenyl)-4-phenyl-3一(phenylthio)azetidin-2一one[J]．OrganicSyntheses．2003，80：160．171【2】刘红霞，张业明，朱雅兰等．水杨醛缩2-芴胺西夫碱的合成、晶体结构及生物活性【J】．化学研究与应用，2009，21(I1)：1571．1574【3】AlexakisA，AujardI，KangerT,eta1．(R，R)-and(S，S)·N，N’一dimethyl·1,2·diphenylethylene一1，2-diamine[J]．OrganicSyntheses．2004，10：312[4】LucierJJ，HarrisAD，KorosecPS．N—methylbutylamine[J]．OrganicSyntheses．1973，5：736【5】ZieglerFE，FowlerKW，RodgersWB，eta1．Ambient—temperatureullmanreaction4,5，4’，5’一tetramethoxy一1，l"-biphenyl-2，2’·dicarboxaldehyde【J】．OrganicSyntheses．1993，8：586[6】BrandE，SandbergM．d·Argininehydrochlorid[J]．OrganicSyntheses．1943，2：49【7]HtileGLangeB．Oxidationof5-aminotetrazoles：benzylisocyanide[J]．OrganicSyntheses．1990，7：27【8】WipfP’CoreyR．EnantioselectivesynthesisoftheAB—ringsystemoftheantitumorantibiotictetrazomine【J】．J．Org．Chem．，2001，66(9)：3133．3139[9】WangW，ZhangFX，LiJ,eta1．Newcomplexofmanganese(II)withSchiffbasederivedfromfurraldehydeanddiethyIenetriamine【J】．RussianJournalofCoordinationChemistry，2010，36(5)：378-380【i0】BuckJS，IdeWS．Veratronitrile[J]．OrganicSyntheses．1943，2：622．[1l】RodeschiniV’SimpkinsNS，ZhangFZ．Chirallithiumamidebasedesymmetrizationofaringfusedimide：Formationof(3aS，7aS)_2。【2。(3，4一dimethoxyphenyl)一ethyl]·l，3-dioxo—octahydro—isoindole一3a-carboxylicacidmethylester[J]．OrganicSyntheses．2007，84：306—3I6 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